【衡道丨干货】2024版CSCO宫颈癌指南更新，国内外权威共识指南中的宫颈癌的病理诊断有何异同？

 宫颈癌病理学诊断

标本离体后应尽快（1h内）以3.7%甲醛溶液固定，固定液体积应为送检样本体积的4~10倍。不同标本需遵循相应取材规范。

活检标本：描述标本数目、大小、性状，分别取材、全部包埋，如果标本最大径超过5mm，应垂直于黏膜面对剖、立埋。

锥切标本：测量记录长度（锥高）、宫颈外口（锥底）切缘最大径及宫颈管内口直径。以锥顶为中心，垂直于管腔黏膜面间隔约3mm、纵向连续切取管壁全层组织，确保每片组织均含有从宫颈内口至外口的全部黏膜。

手术标本：记录病变部位、外观、切面、浸润间质深度、是否累及阴道壁，测量距阴道壁切缘的最短距离。肿瘤区域以3mm间隔连续全层切开宫颈，测量肿瘤浸润的最大深度及该部位宫颈管壁的厚度。垂直于宫颈管壁纵向切取两侧宫旁组织（含切缘）及附着的部分宫颈管壁组织各1~2块。淋巴结应全部取材并标注。

一、活检标本

（一）Ⅰ级推荐：

1、大体检查：

标本部位、标本数目、标本大小、标本性状

2、镜下检查：

组织学分型、组织学分级、淋巴脉管间隙浸润

表 WHO宫颈癌及癌前病变分类（第5版，2020）

（二）Ⅱ级推荐：

免疫组化：

鉴别诊断免疫组织化学相关指标

• 生物学标志只具有辅助诊断意义。子宫颈上皮内瘤变分级常用指标p16和Ki-67。子宫颈鳞癌和腺癌分为HPV相关型和非HPV相关型。p16基本可代替PCR检测、HPV DNA原位杂交、HPV mRNA原位杂交等技术。其他常用免疫组织化学标志物如CK7、CK20、CEA、ER、PR、MUC6、CD56和CgA等

（三）Ⅲ级推荐：

生物标志物：

PD-L1、MMR或MSI、TMB、NTRK

• 复发、转移或持续性宫颈癌基于生物标志物为指导的全身治疗。宫颈癌免疫检查点抑制剂应用相关指标包括PD-L1、MMR或MSI和TMB。子宫颈肉瘤建议NTRK 基因融合检测。

二、锥切标本

（一）Ⅰ级推荐：

1、大体检查：

标本描述、标本完整性、标本数目、标本大小、标本性状

2、镜下检查：

组织学分型、组织学分级、浸润深度、淋巴脉管间隙浸润、切缘情况、伴发病变

• 早期浸润癌（ⅠA期）应注明肿瘤间质浸润深度，测量值以mm计；ⅠB期及以上浸润癌，应描述肿瘤浸润深度占宫颈管壁厚度的三分比，如浸润深度达管壁内1/3层、中1/3层或者外1/3层。

• 早期子宫颈腺癌深度判断存在争议。Silva分型以组织形态学为基础，采用“浸润方式”取代“传统的浸润深度”对宫颈腺癌进行分类。

• 伴发病变包括炎症性疾病、囊肿、良性肿瘤和子宫内膜异位症等，需警惕同时存在鳞状上皮和腺上皮病变的可能。

• 2020版世界卫生组织（WHO）肿瘤病理分类将宫颈鳞状细胞癌分为与HPV相关型与HPV非相关型两类。两者无法单独根据形态学标准区分，必须进行p16免疫染色或HPV检测。在没有条件区分HPV是否感染的情况下，可以不进行区分。目前尚未发现明确的HPV非相关型癌前病变，所以癌前病变鳞状上皮内病变（squamous intraepithelial lesion，SIL）被归为HPV相关的类别，仍分为HSIL（CIN3及CIN2）及LSIL（CIN1）。需要强调的是，p16的染色不代表任何病变级别，仅在CIN2形态学鉴别困难时作为参考指征。

• WHO分类中宫颈腺癌及癌前病变也相应分为HPV相关性腺癌及原位癌、HPV非相关性腺癌及原位癌。HPV相关性腺癌主要包括普通型腺癌、大部分黏液腺癌[非特异黏液腺癌、肠型黏液腺癌、印戒细胞癌、宫颈浸润性复层产黏液的腺癌（iSMC）]，宫颈HPV相关型腺癌，最常见的亚型为普通型；根据形态学及镜下特点，HPV相关型普通型腺癌可进行Silva分类。Silva A型：边界清楚，预后相对较好；Silva B型：边界清楚，小灶浸润型生长；Silva C型：弥漫浸润型生长，预后相对较差。HPV非相关型腺癌包括胃型黏液腺癌、透明细胞型腺癌和中肾管型腺癌等。

• 对于宫颈腺癌，HPV非相关型相对预后较差。但在宫颈鳞癌中，HPV对于预后的意义，有待进一步研究。需要强调的是无论宫颈腺癌或鳞癌，分期仍是最重要的临床预后因素。

• 宫颈神经内分泌肿瘤，分为神经内分泌瘤（NET:NET1/2）及神经内分泌癌（大细胞神经内分泌癌及小细胞神经内分泌癌）。宫颈中神经内分泌瘤罕见，宫颈常见的神经内分泌肿瘤多为神经内分泌癌。无论大细胞神经内分泌癌还是小细胞神经内分泌癌，均具有高度侵袭性，就诊时远处转移很常见。即使在早期诊断的患者中，死亡率也很高。在宫颈、子宫内膜和卵巢中，神经内分泌癌经常与其他肿瘤一起发生。

（二）Ⅱ级推荐：

免疫组化：

鉴别诊断免疫组织化学相关指标

（三）Ⅲ级推荐：

生物标志物：

PD-L1、MMR或MSI、TMB、NTRK

三、手术标本

（一）Ⅰ级推荐：

1、大体检查：

宫颈肿瘤：部位、大小、性状

区域淋巴结：部位、数目

其他器官：宫旁、阴道、宫体、附件、网膜和腹膜等

2、镜下检查：

组织学分型、组织学分级、浸润深度、淋巴脉管间隙浸润、宫旁侵犯、阴道侵犯、淋巴结侵犯、其他器官

（二）Ⅱ级推荐：

免疫组化：

鉴别诊断免疫组织化学相关指标

 与NCCN指南比较

鳞状细胞癌、腺癌或腺鳞癌

1、手术：

根治性子宫切除术

2、病理学评估：

（1）子宫

• 子宫切除术类型（适用时）

• 肿瘤部位

• 肿瘤大小，包括最大径和其他两个径向

• 组织学类型

• 组织学分级

• 间质浸润（浸润深度[单位：mm]/宫颈壁厚度[单位：mm]）

• 肿瘤扩散宽度（单位：mm）

• 手术切缘状态

①如果切缘阴性，包括最近的切缘和距最近切缘的距离（单位：mm）

②如果切缘阳性，包括阳性切缘的位置C

• LVSI（不影响FIGO 2018分期）

（2）其他组织/器官受累（宫旁、阴道断端、输卵管、卵巢、腹膜、大网膜、其他）

（3）淋巴结（已切除标本）

• 应对前哨淋巴姐（SLN）进行超分期以检测是否有微小转移

• 非-SLNs不需要超分期，可按照常规程序进行处理

• 包括肿瘤细胞分离、微转移和宏转移的淋巴结数目

• 分离的肿瘤细胞分期记为pN0（i+）

（4）对复发、进展或转移性疾病的患者推荐行PD-L1检测

（5）对于复发、进展或转移性宫颈癌患者，建议进行错配修复（MMR）/微卫星不稳定性（MSI）检测；对于宫颈肉瘤患者，建议进行NTRK基因融合检测。

（6）建议对所有宫颈腺癌患者进行人乳头瘤病毒（HPV）状态检测。首选HPV原位杂交（ISH）或分子测试，但如果HPV检测不可用，可进行p16免疫标记。

（7）考虑采用FDA批准的检测方法或CLIA认证的实验室中进行的验证检测来确定全面的分子谱分析。

（8）对于晚期、转移性或复发性宫颈癌，建议进行HER2免疫组织化学（IHC）检测（对于IHC结果不明确的，建议进行HER2荧光原位杂交[FISH]作为补充）。对于局部晚期或转移性宫颈癌患者，建议进行RET基因融合测试。

注：

评估宫颈管腺癌浸润的组织学模式是一个新近提出的概念。目前已经描述了三种有临床意义的宫颈腺癌浸润的组织学模式。A型浸润的肿瘤（腺体边界清楚、圆形轮廓、无单个细胞、无促纤维增生性间质反应、无淋巴管血管侵袭）生存率高，无淋巴结转移或复发。

这些信息虽然不是必需提供，但了解这些信息有助于制定多学科治疗计划。

超分期通常需要对SLN进行连续切片，并对多张经HE染色的切片进行复核，针对所有SLN组织块行细胞角蛋白免疫组化染色可有可无。目前尚缺乏淋巴结超分期的标准流程。

鳞状细胞癌

1、一般原则

• 宫颈鳞状细胞癌（SCC）是一种鳞状上皮肿瘤，具有间质浸润和/或外生性浸润。

• 它约占全球宫颈癌的80%-90%。

• 大多数宫颈鳞状细胞癌（>90%）与人乳头瘤病毒（HPV）相关，其中高危型HPV16和18是最常见的类型。

• 非HPV相关的宫颈鳞状细胞癌是近来才被发现的疾病类型，据报道有5%-7%的宫颈鳞状细胞癌HPV呈阴性。

• 非HPV相关的鳞状细胞癌通常在生命后期（第七个十年）才被发现，且处于晚期阶段。

• 非HPV相关的宫颈鳞状细胞癌已被发现存在TP53、KRAS、ARID1A和PTEN突变现象。

2、组织学特点

• 鳞状细胞癌表现为浸润性和成角的上皮巢，通常在出现炎症和间质纤维化的情况下显示出反常成熟。

• 鳞状细胞癌的组织学类型包括角化型（存在角化珠）、非角化型、基底样型（基底型鳞状细胞巢）、疣状（乳头状瘤样）和乳头状类型。

• 非角化型和基底样型的鳞状细胞癌最常与HPV感染相关联，而非HPV相关的鳞状细胞癌则更多表现为角化型的特点。

• 值得注意的是，仅根据形态学特征是不可靠的，建议使用p16免疫组化染色和/或分子HPV分型来确定HPV相关性。（几乎所有与HPV相关的鳞状细胞癌在免疫组化染色中均显示细胞核和细胞质中强烈且弥漫的p16过表达。）

腺鳞癌

1、一般原则

• 具有鳞状和腺状分化的上皮肿瘤

• 约占所有宫颈癌的5%-6%

• 临床预后与宫颈腺癌相似

2、组织学

• 肿瘤成分（鳞状和腺状）混合存在，并能在常规组织学上区分

• 鳞状成分通常表现为富含糖原（透明）的细胞质丰富，而腺形成成分通常是与HPV相关的常规腺癌

3、免疫组织化学（IHC）

• p16的IHC检测通常在两个成分中都显示过度表达

• 附加的IHC染色，如CK7、CEA和PAX8，可用于突出显示腺状成分，而p63和p40则突出显示鳞状成分

宫颈神经内分泌癌（NECC）

1、组织学描述

• 尽管罕见，仅占不到宫颈癌的5%，但在女性生殖道中，宫颈是高级别神经内分泌癌（如小细胞和大细胞神经内分泌癌）最常见的发生部位。

• NECC在临床上常具有高侵袭性、转移快及预后不良的特点。

• NECC多与HPV-相关，其中16型和18型最为常见（18型比16更常见）。

• 该肿瘤在形态上与肺部的神经内分泌癌相似。

• 小细胞NECC是一种形态学诊断，无论IHC染色结果如何。

• 主要呈弥漫性生长。其他生长模式包括岛状（由外围排列的细胞和基质回缩形成的实性细胞巢/细胞岛），也可围绕血管周围或呈宽的梁状波浪状生长。可伴有假腺管状和玫瑰形团样结构。

• 细胞学特征包括形态一致的细胞，边界不清晰，细胞质稀少，细胞核深染，具有细颗粒状染色质。常见大量的有丝分裂现象和凋亡碎片。其他特征还包括核膜溶解和核仁不清晰，另坏死很常见。

• 可能观察到相关的宫颈腺体病变（癌前恶性或明显的恶性肿瘤）。在诊断时，应考虑到腺癌与神经内分泌癌混合存在的可能性。

• 区分小细胞和大细胞NECC可能很困难。

2、免疫组化（IHC）

• 小细胞NECC中的嗜铬粒蛋白、CD56和突触素可呈现不同程度的阳性。

①CD56和突触素是神经内分泌最敏感的标记物，但CD56缺乏特异性。

②嗜铬粒蛋白是最具特异性的神经内分泌标志物，但缺乏敏感性，在小细胞NECC中仅有约50%-60%的阳性率。

③胰岛素瘤相关蛋白1（INSM1）和突触素是其他的神经内分泌标志物，分别有80%和70%的阳性率。

• 如果肿瘤表现出小细胞NECC的经典形态学特征，即使在缺少标志物IHC染色阳性的情况下，也可以做出诊断（不适用于大细胞NECC）。

• 小细胞NECC可能仅为局灶性阳性（通常是点状细胞质染色），甚至在广谱细胞角蛋白中呈阴性。

• 原发性高级别NECC中甲状腺转录因子-1（TTF1）阳性的比例较高，部分为弥漫性免疫反应性，但该标志物在区分肺转移方面没有价值。

• 由于存在高危HPV，大多数高级别NECC呈p16弥漫阳性。然而，p16阳性不能用来确定肿瘤起源部位；起源于其他部位的神经内分泌癌可能由于非HPV相关机制而强表达p16，考虑进行HPV原位杂交（ISH）或聚合酶链反应（PCR）检测。

• 已在一些高级别NECC中发现包括ACTH、血清素、生长抑素、降钙素、胰高血糖素和胃泌素在内的肽类激素。

参考文献及书籍：

1.中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会(CSCO)宫颈癌诊疗指南 2024[M]. 北京 :人民卫生出版社, 2024. 

2.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Cervical Cancer. Version 3.2024