JAMA Oncol：CAR-T细胞治疗晚期结直肠癌获突破，OS达到26.1个月

结直肠癌（CRC）是全球癌症死亡第二大原因，约半数患者会进展为晚期结直肠癌。据世界卫生组织（WHO）数据，全球每年新增超过190万例结直肠癌患者，每年大约90万人死于结肠或直肠癌，其中转移性结直肠癌患者预后较差，5年生存率＜15%，开发新的治疗策略用于晚期结直肠癌很有必要。

目前，嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T细胞疗法）在恶性血液肿瘤的治疗中取得了突破，但CAR-T疗法如何在实体瘤治疗中发挥效应，仍然是临床面临的巨大挑战之一。寻找合适的治疗靶点是CAR-T疗法开展的基础，鸟苷酸环化酶C（GCC）表达于胃肠上皮细胞，是治疗结直肠癌及转移性结直肠癌（mCRC）的重要靶点。

近日，JAMA Oncology发表一项中国研究，表明对于接受过预治疗的转移性结直肠癌患者而言，接受GCC19CART治疗安全且可耐受。文章指出，这是作者团队所知的首次CAR-T疗法治疗难治性结直肠癌且观察到客观临床活性的研究。

截图来源：JAMA Oncology

GCC19CART是一种慢病毒载体转导的自体CAR-T细胞治疗产品，由靶向实体瘤的GCC CAR，CD19 CAR及细胞因子组成。其通过CD19 CAR促进实体瘤CAR-T细胞的体内扩增，使CAR-T细胞向肿瘤迁移和浸润，并且增加CAR-T细胞在肿瘤微环境中的杀伤能力。

这是一项单臂、非随机、单中心的临床1期试验，共纳入15例GCC表达阳性且既往接受多线治疗或标准治疗不耐受（中位数为3线）的转移性结直肠癌患者，所有患者均来自吉林大学第一医院。患者先接受减量的氟达拉滨(30 mg/m2)+环磷酰胺(300 mg/m2)方案清淋（Day-3），而后回输GCC19CART细胞（每公斤体重1X106 CAR-T细胞剂量水平或每公斤体重2X106CAR-T细胞剂量水平），单药单次回输，无其他联合用药，并监测临床情况。

研究结果显示，在接受任一剂量的总共15例患者中，6例（40%）达到部分缓解（PR），5例为疾病稳定（SD），4例病情进展(PD)，整体临床获益率（DCR）为73%（11/15）；而在每公斤体重2X106CAR-T细胞剂量水平下，ORR和DCR分别提升至57.1%（4/7）和100%（7/7）。接受每公斤体重2X106CAR-T细胞剂量水平治疗的患者，其无进展生存期（FPS）显著高于接受每公斤体重1X106CAR-T细胞剂量水平治疗的患者（6.0个月 vs. 1.9个月），且mOS达到了26.1个月。

▲患者治疗前后影像对比图（图片来源：参考文献[1]）

在安全性评估方面，GCC19CART治疗展现出不良反应可控且可管理的特征。研究中观察到的主要安全性问题是与靶向GCC的CAR-T细胞作用机制相关的腹泻。具体而言，93%（14/15）的患者出现了一过性腹泻，其中8名患者经历了3级腹泻，中位持续时间为5天。这种不良反应被认为是由于CAR-T细胞与肠上皮细胞上的GCC结合所致。值得注意的是，这些腹泻均为暂时且可控，其症状在接受包括糖皮质激素在内的药物治疗后得到了迅速有效缓解。除腹泻外，其他观察到的不良事件主要为1~2级，包括乳酸脱氢酶升高、贫血、低白蛋白血症以及CRS。

值得关注的是，研究未出现3级或以上的CRS，这一点对于CAR-T疗法的安全性评估尤为重要。整个研究过程中也未出现与治疗相关的死亡事件，这进一步证实了GCC19CART治疗在安全性方面的优势。这些安全性数据不仅为GCC19CART治疗提供了有力支持，也为后续的临床研究和潜在的广泛应用奠定了基础。

总之，本次研究结果表明，对于接受过多线的转移性结直肠癌患者而言，接受GCC19CART治疗安全可耐受；GCC19CART体内抗肿瘤活性明确，显著改善患者预后，为晚期转移性结直肠癌患者提供了新的治疗选择方案。

该研究通讯作者为吉林大学第一医院崔久嵬教授、斯丹赛生物技术公司肖磊博士。药明康德内容团队特邀崔久嵬教授和肖磊博士深度解读该研究。

原始出处：