王树森教授：西达本胺为HR+/HER2-乳腺癌带来治疗革新，中国原创新药助力乳腺癌长期生存

最新公布的2020版《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》基于ACE研究在内分泌耐药乳腺癌表观遗传调控治疗方面的重大进展，将西达本胺联合方案列为TAM治疗失败以及非甾体类AI治疗失败患者的Ⅰ级治疗推荐（证据级别1A）。而HDAC抑制剂西达本胺在乳腺癌治疗领域中的应用也因此备受关注。

耐药问题仍是HR+/HER2-乳腺癌治疗面临的挑战

乳腺癌有着不同的分子分型，其中HR+/HER2-乳腺癌所占比例较高。在HR+/HER2-乳腺癌的系统治疗中，内分泌治疗的作用举足轻重，为此类乳腺癌患者的治疗结局带来了重要改变。但HR+/HER2-晚期乳腺癌的内分泌治疗目前仍存在一定的困难和挑战。HR+/HER2-乳腺癌，也称为激素依赖型乳腺癌，对内分泌治疗敏感，但有30%乳腺癌患者对内分泌治疗存在原发耐药，或是在初始有效后出现继发性耐药，因而耐药问题一直困扰着HR+/HER2-乳腺癌的治疗。如何克服耐药，提高药物疗效，对于HR+/HER2-乳腺癌是一个非常重要的研究方向。

西达本胺或将改写HR+/HER2-晚期乳腺癌临床治疗实践

众所周知，甾体类芳香化酶抑制剂对于HR+/HER2-乳腺癌及非甾体耐药的患者有效率非常低，无进展生存（PFS）也非常短，因此在甾体类芳香化酶抑制剂的基础上进一步提高疗效成为近年来探索的方向，例如甾体类药物联合mTOR抑制剂，相对于单纯使用甾体类药物在疗效有了很大的提高。ACE研究便是对于HR+/HER2-乳腺癌内分泌治疗失败的患者在甾体类药物的基础上加上了西达本胺—组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂。通过前期的基础研究得知，在肿瘤乳腺癌的发生发展过程中，存在明显的表观遗传学异常。西达本胺便是通过表观遗传调控机制起到相应的肿瘤治疗作用。它能够直接诱导肿瘤细胞周期阻滞和凋亡，并且逆转上皮细胞-间充质转化，从而抑制肿瘤的转移。同时能发挥免疫调节作用，改善免疫微环境。西达本胺不仅具有一般性的抗肿瘤机制，更具有乳腺癌特异性抗肿瘤机制。对于HR阳性乳腺癌，西达本胺能抑制旁路生长因子受体信号通路的代偿性活化，逆转内分泌耐药。并且通过提高ER某些位点的乙酰化水平，从而直接抑制配体依赖性活化通路。ACE研究是由中国学者发起的，中国原创药企具有完全自主产权的临床研究，并且该项研究带来了非常令人鼓舞的研究结果，中位PFS和ORR相比对照组都达到了翻倍的疗效，将成功改变HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床治疗实践。

西达本胺未来研究展望

刚才谈及ACE研究证实了HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗失败后应用甾体类药物联合西达本胺可带来PFS的显着提高，但我们也非常清楚临床上对于内分泌治疗失败的患者还有很多其他选择。因而对于未来西达本胺未来在乳腺癌中临床应用上有哪些探索，或可考虑西达本胺与雌激素受体拮抗剂的联合，或是与其他药物的联合，甚至在晚期一线治疗领域，西达本胺也可以大胆尝试。随着越来越多的CDK4/6抑制剂在一线治疗领域的应用，对于这部分使用过CDK4/6抑制剂的患者，组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺的联合方案非常值得探索。ACE研究的成功使得我们打开了组蛋白去乙酰化酶抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗的大门，未来还可进一步探究西达本胺在这一类乳腺癌患者当中的实际临床价值。总之，西达本胺在乳腺癌未来的应用前景十分广阔。