Nat Med：重磅ADC积极结果，超半数HER2阳性脑转移患者一年内无疾病进展

HER2阳性的晚期或转移性乳腺癌（mBC）患者中，高达50%可能发展出脑转移（BMs），这与没有脑转移的患者相比，预后更差【1】。

尽管局部治疗如手术切除、立体定向放射外科（SRS）、立体定向放疗和/或全脑放疗（WBRT）被推荐用于脑转移，但治疗后6至12个月内通常会出现中枢神经系统（CNS）的进展，而且可能会带来额外的副作用，如认知功能下降。此外，这些治疗手段并不总是适用于所有患者，尤其是那些有多个或广泛分布的脑转移病灶的患者【2】。

Enhertu（Trastuzumab deruxtecan, T-DXd）是阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）联合开发的重磅抗体偶联药物（ADC），由针对HER2的人源化单克隆抗体、可裂解的四肽连接子和强效的拓扑异构酶I抑制剂组成。Enhertu在单臂、多中心、国际3b/4期临床试验DESTINY-Breast12中获得积极结果。这一结果在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上发布，并同时发表在国际顶尖医学期刊 Nature Medicine 上。题目为 Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive advanced breast cancer with or without brain metastases: a phase 3b/4 trial【3】。

研究结果表明，Enhertu在HER2阳性晚期乳腺癌患者中显示出显著且持久的总体和颅内活性，支持将其用于先前接受过治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，无论其基线脑转移是稳定还是活跃。

主要研究内容和结果

本研究为一项前瞻性、单臂、多中心、国际性的3b/4期临床试验，旨在评估Enhertu 在HER2阳性晚期或转移性乳腺癌（mBC）患者中的疗效和安全性，无论这些患者是否存在脑转移（BMs）。

🔷  方案设计：

• 患者群体：研究纳入了病理证实的HER2阳性晚期或转移性乳腺癌患者，这些患者之前接受过一种或多种抗HER2治疗方案的治疗。研究分为两个队列：存在基线脑转移的患者和没有基线脑转移的患者。

• 治疗方案：患者接受Enhertu治疗，剂量为5.4 mg/kg，每3周一次静脉注射。

• 评估指标：主要终点包括脑转移组的无进展生存期（PFS）和非脑转移组的客观缓解率（ORR）。其他终点包括中枢神经系统（CNS）PFS、CNS客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）、反应持续时间（DOR）和安全性。

🔷  Enhertu疗效：

• 无进展生存期（PFS）：在脑转移（BMs）患者组中，12个月的PFS为61.6%，表明超过一半的患者在一年内没有疾病进展。

• 中枢神经系统（CNS）无进展生存期：在BMs患者组中，12个月的CNS PFS为58.9%，显示了Enhertu在控制CNS疾病进展方面的有效性。

• 客观缓解率（ORR）：在没有基线BMs的患者组中，ORR为62.7%，意味着大部分患者对Enhertu治疗有反应，肿瘤负荷有所减少。

🔷  安全性：

在BMs患者组中，51%的患者经历了3级或更高级别的不良事件（AEs），而非BMs患者组中这一比例为49%。特别关注的是，16%的BMs患者和13%的非BMs患者出现了研究者报告的间质性肺病/肺炎，其中3%和1%的患者分别达到了3级或更高的严重程度。

• 治疗持续时间：BMs患者组的中位总治疗持续时间为11.5个月，非BMs患者组为12.0个月。

• 治疗中断：BMs患者组中有15.2%的患者因不良事件中断治疗，非BMs患者组中有9.5%的患者因不良事件中断治疗。

• 心脏安全性：BMs患者组中有11.8%的患者出现左室射血分数下降，非BMs患者组中有10.8%的患者出现这一情况，大多数病例为1或2级，BMs患者组中报告了两例3级或更高级别的事件。

研究结果表明，Enhertu在HER2阳性晚期乳腺癌患者中显示出显著且持久的总体和颅内活性，支持将其用于先前接受过治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，无论其基线脑转移是稳定还是活跃。此外，研究结果还强调了对T-DXd相关间质性肺病/肺炎的监测和管理的重要性。

图1. 关键疗效终点的Kaplan-Meier分析

图2. 目标病灶大小从基线变化的百分比最佳变化

编者按：

临床意义：

本研究为HER2阳性晚期乳腺癌患者，尤其是那些伴有脑转移的患者，提供了一种新的治疗选择。Enhertu在这一患者群体中显示出了显著的疗效，包括在控制脑转移方面的潜力，这对于改善患者的预后和生活质量具有重要意义。此外，研究还强调了对T-DXd治疗相关不良事件，特别是间质性肺病/肺炎的监测和管理的重要性，这对于临床实践中患者的安全使用至关重要。

科研启示：

本研究结果支持了对T-DXd在HER2阳性乳腺癌中的进一步研究，包括探索其在更早期治疗线中的应用，以及与其他治疗方法的联合使用。同时，研究也提示了对T-DXd的中枢神经系统活性进行更深入研究的必要性，这可能有助于开发新的治疗策略，以更有效地管理脑转移。此外，研究中观察到的T-DXd对心脏功能的影响也提示了未来研究中需要对心脏安全性进行更全面的评估。总体而言，这些发现为未来的临床试验设计和患者治疗策略的优化提供了宝贵的信息。

原文链接：

【1】Morales, S., Gasol, A. & Sanchez, D. R. HER2-positive cancers and antibody-based treatment: state of the art and future developments. Cancers 13, 5771 (2021).

【2】Hurvitz, S. A. et al. Central nervous system metastasis in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: patient characteristics, treatment, and survival from SystHERs. Clin. Cancer Res. 25, 2433–2441 (2019).

【3】https://doi.org/10.1038/s41591-024-03261-7