南方医科大学Science子刊：来自癌症相关成纤维细胞的细胞外囊泡包装PIAT通过介导m5C修饰驱动神经重塑

胰腺癌症的预后通常非常差，这主要以神经周围侵犯（PNI）为特征；然而，PNI在术后生存中的作用尚未得到充分的探索。在此，南方医科大学Rufu Chen、Yu Zhou和中山大学Changhao Chen等人评估了PNI在胰腺癌症预后中的作用，并表明癌症相关成纤维细胞（CAFs）通过CAF衍生的细胞外囊泡（EVs）诱导肿瘤中的PNI。研究显示，这些EV与PNI相关转录物（PIAT）包装在一起，在小鼠模型中可增强PNI并诱导更差的存活率。因此，PIAT是减少癌症PNI的潜在靶点，并有望提高患者的生存率。相关工作以“Extracellular vesicle–packaged PIAT from cancer-associated fibroblasts drives neural remodeling by mediating m5C modification in pancreatic cancer mouse models”为题发表在Science Translational Medicine。

【文章要点】

临床样本分析和内镜超声弹性评分表明，癌症相关成纤维细胞（CAFs）与PNI的发生密切相关。此外，在背根神经节共培养和小鼠坐骨神经模型中，CAF衍生的细胞外囊泡（EV）参与了PNI。因此，在本研究中，证明CAFs通过PNI相关转录物（PIAT）的细胞外囊泡传递促进PNI。从机制上讲，PIAT特异性结合YBX1并阻断YBX1-Nedd41相互作用，从而抑制YBX1泛素化和降解。此外，PIAT以5-甲基胞嘧啶（m5C）依赖的方式增强YBX1和PNI相关mRNA的结合（图1）。

图1 CAFs增强胰腺癌的PNI

下游靶基因YBX1或m5C位点的m5C识别基序突变逆转了PIAT介导的PNI。与这些发现一致，使用KPC小鼠模型的分析表明，PIAT/YBX1轴通过m5C修饰增强了PNI。临床资料表明，癌症患者血清EVs中PIAT的表达与神经侵袭程度和预后有关。该研究揭示了PIAT/YBX1信号轴在肿瘤微环境（TME）中促进肿瘤细胞PNI的重要作用，并为精确干扰TME中的CAFs和RNA甲基化以抑制癌症中的PNI提供了新的靶点（图2）。

图2 CAFs通过EV释放PIAT以在体内增强胰腺癌的PNI

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adi0178