Nat Commun：BRCA阴性卵巢癌使用奥拉帕利、PD-1和贝伐单抗三联治疗能有长时间获益！

通常情况下，卵巢癌患者在首次手术后会接受铂类化疗，然而，尽管使用铂类化疗，患者仍可能经历疾病的复发。一旦发生复发，卵巢癌患者将面临病情逐渐加重的趋势，主要表现为对铂类化疗的耐药性增强和复发时间的缩短。

卵巢癌患者的分类基于最后一次铂类药物治疗后的治疗间隔，若间隔大于6个月则被称为铂类敏感，若小于6个月则被称为铂类耐药。然而，不论采用何种治疗方法，反复使用铂类化疗都可能引发相关毒性，并最终导致治疗的耐药性。对于对铂类化疗敏感的复发卵巢癌患者，无论其BRCA基因突变状态如何，都有可能采用PARP抑制剂进行维持治疗，这可以显著改善患者的无进展生存期。

这种治疗策略已在全球多个国家得到批准。然而，在目前的所有临床研究中，能够从PARP抑制剂维持治疗中受益的患者仍然包括BRCA突变的患者。相比之下，BRCA基因突变阴性的患者获益程度有限。

三联用药让每一个卵巢癌患者能够获益

在所有卵巢癌患者中，BRCA基因阴性突变的患者仍占据最大比例。为改善这一子群患者的治疗效果，人们提出了多种联合治疗方案。例如，可以将奥拉帕利与抗血管生成靶向药联合使用，或者将奥拉帕利与免疫检查点抑制剂PD-1组合使用。在这里，我们介绍的是一种三联用药方案，即奥拉帕利、贝伐单抗、帕博利珠单抗的组合使用。研究数据显示，这种联合治疗对于BRCA基因阴性的患者呈现出显著的治疗效果，相关研究成果已发表在著名学术期刊《Nature Communications》上。

一、BRCA阴性卵巢癌也有效

2020年10月20日-2022年3月22日期间，共计有44名卵巢癌患者入组了这一临床试验。患者的平均年龄是61岁，27.3%的患者属于铂类化疗敏感卵巢癌，54.6%的患者为HRD阳性，63.6%的患者PD-L1表达的TPS评分大于1%。有1名患者之前接受过PARP抑制剂，9名患者在一线化疗后使用过贝伐单抗进行维持治疗。

使用三联治疗患者的无进展生存期和总生存期

如上图所示，这项研究入组的患者数量不多，但是达到了预先设定的主要终点。半年病情无进展的比例为88.6%，中位无进展生存时间达到了22.4个月，1年病情无进展的比例为84%，18个月（1.5年）病情无进展的比例为71.4%。中位总生存时间为28.6个月。截止数据统计的时候，仍然有23名患者在接受治疗，21名患者停止了治疗，其中17名患者病情进展。

入组患者的总体治疗情况

让我们再次审视上方图表，以深入了解每位患者的治疗状况。图中详细展示了一线化疗的持续时间、无铂类化疗的间隔时间以及二线化疗的持续时间，随后是针对三联药物的维持治疗。垂直的虚线标志着自三联治疗开始以来的6个月时间点。经仔细对比，我们会发现，无论是HRD阴性还是阳性，无论PD-L1表达是阴性还是阳性，实际上，通过三联治疗，患者都可能获得益处。

二、讨论

BRCA和HRD检测结果为阴性的卵巢癌患者，通常会选择单独进行化疗或者试用PARP抑制剂。然而，从前述内容可以看出，实际上存在更为优越的治疗选择，即采用三联药物治疗，包括PD-1抑制剂、PARP抑制剂以及抗血管生成抑制剂贝伐单抗。这些药物已在国内获得批准，也正在积极应用于临床实践。通过与主治医生进行充分沟通，患者应能够得到相应的支持。

总体而言，卵巢癌的维持治疗主要包括PARP抑制剂、免疫治疗、抗血管生成靶向药等。三联药物组合可能对患者的身体状况有较高要求，因此建议在一线或二线化疗后开始维持治疗，并在患者免疫功能较好的时候尽早采用，以最大程度地提升治疗效果。这一点也提醒大家要在合适的时机使用这些治疗方法，以确保患者能够获得最大的益处。

参考文献：

Yoo-Na Kim, et al., Triplet maintenance therapy of olaparib, pembrolizumab and bevacizumab in women with BRCA wild-type, platinum-sensitive recurrent ovarian cancer: the multicenter, single-arm phase II study OPEB-01/ APGOT-OV4, Nature Communications, 2023.