潘志忠教授：探索结直肠癌免疫治疗的新境界与挑战

广州结直肠癌高峰论坛暨第二十二届广东省大肠癌学术会议于2024年8月5日-10日在广州成功举办。本次大会上，诸多学者专家通过作专题报告、MDT讨论等多种形式推广结直肠癌规范化全程管理和诊疗的最新技术和理念。此次，肿瘤医学论坛针对结直肠癌免疫治疗领域相关的热点问题对中山大学肿瘤防治中心结直肠癌外科首席专家潘志忠教授进行了专访，本文将对教授的精彩发言做总结分享，希望能为结直肠癌领域科研和临床工作者的研究和工作带来启发。

《肿瘤医学论坛》：研究表明，对于错配修复缺陷（dMMR）或微卫星高度不稳定（MSI-H）的转移性结直肠癌（mCRC）患者而言，免疫治疗能够实现持久响应。对此，临床上目前常用的检测方法有哪些？各有哪些优劣势？

潘志忠教授：

结直肠癌免疫治疗对dMMR的患者通常表现出较高的敏感性，因此在实施免疫治疗前，对MMR状态进行常规检测是至关重要的。目前，我们常用的MMR检测方法包括免疫组化、PCR和NGS。

免疫组化检测是一种操作简单、快捷且经济的检测手段。然而，它也存在一些局限性。首先，肿瘤的异质性可能导致取材偏差，增加漏诊风险。其次，免疫组化检测对实验室检查的要求较高。并且，一些人为因素也可能会对结果产生一定干扰，如染色评分。

PCR检测作为MSI-H的金标准，能够对特定微卫星进行精确分析，是诊断MMR状态的重要工具。但这种方法的成本相对较高，且对检测方法的要求也很高。

NGS以其高通量特点，能够一次性检测多个基因突变，为发现MMR状态及其他潜在的靶向治疗靶点提供信息，但同样面临价格高昂和技术要求高的问题，且检测者需要具备一定的生物信息学分析能力，才能确保报告的客观性和准确性。

《肿瘤医学论坛》：免疫治疗出现后显著改善了结直肠癌患者的预后和治疗格局，但也有不容忽视的不良反应和局限性，如何克服当前免疫治疗面临的局限性和问题？

潘志忠教授：

在结直肠癌的免疫治疗领域，我们面临的一个主要困境是pMMR患者对免疫治疗的反应较差，这些患者的肿瘤具有低免疫原性，即所谓的“冷肿瘤”，这限制了免疫治疗的疗效。因此，对于这一部分患者，怎样去采取相应的措施来改变或者是提高免疫原性和免疫治疗的有效性是我们所面临的问题。

我们通常会采取一些措施来提高免疫原性。首先，可以通过基因组分析或NGS技术，识别出具有高免疫原性的生物标志物，从而筛选出对免疫治疗反应敏感的群体。其次，可以对特定的基因甲基化来提高肿瘤的免疫原性。此外，还可以通过调节免疫微环境，例如通过抗血管生成药物，来重塑遗传表观，进而增强患者的免疫原性。

结合放化疗来提高免疫抗原的释放也是一种策略。我们最近发表在《Cancer Cell》的临床研究表明，对于局部晚期pMMR状态的直肠癌患者，通过Capeox化疗联合信迪利单抗和长程放疗的方案，可以显著改善患者的免疫原性，使pCR率从26%提高到44%。

最后，除了常规检测MMR和TMB状态外，我们还在探索更多能够反映免疫原性的生物标志物，以发现新的治疗靶点，扩大免疫治疗的适用范围并提高疗效。

《肿瘤医学论坛》：在结直肠癌免疫治疗领域，您认为当前的研究和治疗存在哪些热点或者是问题？未来的研究重点和挑战有哪些？

潘志忠教授：

我们医院的结直肠癌MDT 团队在免疫治疗领域进行了一系列研究和探索，可以从以下几个方面给大家汇报一下。在针对dMMR结直肠癌患者中，我们发现使用PD-1抗体单药治疗或与其他免疫治疗药物联合使用，以及结合抗血管生成治疗，都能有效提高pCR。然而，这些治疗方法对提高远期生存率的影响仍需通过更多临床数据来验证。

对于pMMR患者群体，我们通过联合放化疗和免疫治疗，不仅提高了pCR率，还有助于实现器官保留。特别是对于达到CR的患者，采取等待观察、不手术策略的患者比例还是比较高的，期待延长随访时间能看到比较满意的长期生存。在pMMR晚期结直肠癌患者，尤其是肝转移患者中，我们通过联合表观遗传重塑、抗血管生成治疗和免疫治疗，观察到了ORR和mPFS的显著改善，是一个非常好的治疗选择。

目前，由徐瑞华院长牵头的一个Ⅲ期临床研究正在积极进行中。该研究是针对一线FOLFOX联合奥沙利铂化疗失败后的结直肠癌，在二线用三药联合方案来挑战FOLFIRI联合贝伐珠单抗的头对头临床研究。如果挑战成功，有望将三药的免疫联合化疗提高到二线，为患者提供治愈新希望。

此外，我们还有一些正在进行的临床研究，包括对非常低位的直肠癌（肿瘤距离肛门5公分以内）。低位直肠癌患者在全程新辅助放化免治疗后，肿瘤是否能完全退缩，实现器官保留的目的，这一进展非常值得期待。

同时，MRD也是目前非常热门的领域。我们发现，在肿瘤根治术后MRD阳性的患者，复发率和死亡率会有所增加。对于患者预后而言，MRD是一个非常好的预测指标。然而，发现MRD阳性后是否需要进行干预，应该采取怎样的干预手段或治疗策略，目前尚不明确，这些都是需要我们通过更多的研究来探讨的内容。

目前，MD安德森癌症中心的胃肠肿瘤学组正在进行一项创新的临床研究。这项研究专注于MRD阳性的患者。研究的核心是分析这些患者肿瘤中的特定突变基因片段，并将这些片段编码到mRNA中。通过这种方式，可以合成特定的小蛋白物质，这些小蛋白能够作为抗原，激发和训练患者的免疫系统，以识别表达这些小分子的残留癌细胞。最后，是否可以通过mRNA疫苗达到预防根治术后的复发，也是非常值得期待的。