“绘”解读真报告丨国内首例报道！肺癌检出EGFR E746del，是否可以使用EGFR-TKI靶向治疗？

前不久，知名期刊LUNG CANCER和Clin Cancer Res.分别介绍了EGFR 19del变异不同的突变亚型以及靶向治疗的疗效差异，提到EGFR 19del变异是包含大量不同的框内缺失、替换和插入突变引起的分子变异，证实不同的19del变异亚型对EGFR-TKI靶向治疗疗效有所区别，通过NGS检测明确19del变异亚型，有助于靶向治疗选择，提高个体化治疗的精准性[1-3]。

关注到多篇研究报道的19del的突变亚型，全是涉及多个氨基酸的复式突变，而单个氨基酸缺失好像是例外。那么，单个氨基酸缺失突变是否可以用EGFR-TKI靶向治疗呢？这里我们结合检测案例分析。

图1 不同文献报道的EGFR 19del亚型

案 例

患者信息：女、65岁

临床诊断：肺腺癌

病理诊断：符合转移性腺癌，源自肺的可能性大（图2）

送检样本：胸腔积液石蜡切片

检测项目：肺癌靶向18基因检测

检测结果：EGFR p.Glu746del（E746del）（图3）

图2 患者病理报告

图3 患者的基因检测报告

针对患者检出的EGFR E746缺失突变，通过广泛检索，实属罕见。COSMIC数据库中确有收录（COSV51840492），但只有两条信息，溯源相关文献，并未找到E746del的针对性解读和用药指导信息。该突变在可获取的文献报道中屈指可数，在国内还没有相关报道，只有一篇日本学者早期发表的案例研究值得关注。

图4 目前COMIC和其参考文献对EGFR E746del的记录[4]

这篇于2016年发表在Cancer Chemother Pharmacol的研究对EGFR E746del变异进行了较为全面的分析[5]。

图5 日本学者对EGFR E746del的研究报道

研究通过构造携带EGFR E746del突变的细胞系，从不同的角度评估了突变带来的影响和靶向治疗疗效。在蛋白结构上，实验结果显示，EGFR E746del突变干扰了EGFR蛋白的N-末端延伸和二聚体的构造，改变了EGFR基因编码的蛋白结构。这导致在蛋白表达上，EGFR E746del突变体编码的蛋白发生不依赖配体的组成型酪氨酸磷酸化，激活蛋白功能，导致肿瘤发生。

在靶向治疗疗效探索上，研究先是通过分子对接模拟实验，预测吉非替尼与EGFR E746del突变的结合能力，发现两者能够相互作用，证实了吉非替尼靶向治疗的活性和疗效，为EGFR E746del突变靶向治疗提供了分子水平的证据，研究又结合真实的临床案例来印证吉非替尼疗效。

图6 吉非替尼和EGFR E746del蛋白的对接模拟实验结果

日本愛媛大学医学部附属病院的这位67岁女性非吸烟患者因右肺阴影入院治疗。病史显示，患者在44岁时，由于罹患乳腺癌，经历过右乳切除手术。随后的CT显示患者右侧胸腔积液，免疫组化病理将患者诊断为IV期肺腺癌。随后患者进行了基因检测，检出EGFR 19号外显子变异E746del，而EGFR 18/20/21号外显子和KRAS 13/61号外显子均无突变。

在治疗上，患者先是拒绝治疗，但在诊断后201天，由于频繁的疲劳和左肩疼痛再次入院寻求治疗。鉴于EGFR基因突变，患者口服EGFR-TKI吉非替尼治疗（250mg，qd）。结果，治疗30天后，患者右肺病灶、双肺转移灶和三个淋巴结均缩小，疗效评估为部分缓解（PR）且呼吸衰竭有所改善。在吉非替尼的治疗下，患者获益5个月的疾病稳定。直到发现脑部转移病灶后，停用吉非替尼行全脑放疗。最终，在治疗220天后，即患者诊断肺癌425天后离世。

图7 患者EGFR E746del检出以及用吉非替尼前后的影像学评估

这篇案例为EGFR E746del肺癌患者使用吉非替尼靶向治疗提供了真实疗效依据，也开启了该突变使用EGFR-TKI治疗的先河，另外，结合分子层面吉非替尼模拟实验的优异表现，定能鼓舞这些携带EGFR E746del的患者使用靶向治疗的信心。而我们本次受检者案例也可以关注该报道，考虑吉非替尼等EGFR-TKI靶向治疗方案！

文章在讨论部分总结到，EGFR E746del突变被证实与EGFR19del和L858R敏感突变相似的蛋白磷酸化，比野生型EGFR具有更高的蛋白活性。而考虑到十年前，靶向药物选择较少，可能研究范围有限。鉴于现如今EGFR敏感突变涌现出的众多靶向药，对于EGFR E746del突变位点是否值得尝试，期待更多的临床探索。

参考文献：

[1]Huang, Le-Tian, et al. "Impact of EGFR Exon 19 Deletion Subtypes on Clinical Outcomes in EGFR-TKI-Treated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer." Lung Cancer (2022).

[2]Grant MJ, Aredo JV, Starrett JH, Stockhammer P, van Alderwerelt van Rosenburgh IK, Wurtz A, Piper-Valillo AJ, Piotrowska Z, Falcon C, Yu HA, Aggarwal C, Scholes D, Patil T, Nguyen C, Phadke M, Li FY, Neal J, Lemmon MA, Walther Z, Politi K, Goldberg SB. Efficacy of Osimertinib in Patients with Lung Cancer Positive for Uncommon EGFR Exon 19 Deletion Mutations. Clin Cancer Res. 2023 Jun 1;29(11):2123-2130. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-22-3497.

[3]Wu S-G, Gow C-H, Chen Y-L, Liu Y-N, Tsai M-F, Shih J-Y. Different treatment efficacies and T790M acquisition of EGFR-TKIs on NSCLC patients with variable Del-19 subtypes of EGFR. Int J Cancer. 2023;1‐12. doi:10.1002/ijc.34507.

[4]Tam IY, Chung LP, Suen WS, Wang E, Wong MC, Ho KK, Lam WK, Chiu SW, Girard L, Minna JD, Gazdar AF, Wong MP. Distinct epidermal growth factor receptor and KRAS mutation patterns in non-small cell lung cancer patients with different tobacco exposure and clinicopathologic features. Clin Cancer Res. 2006 Mar 1;12(5):1647-53. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-05-1981. PMID: 16533793.

[5]Ogasawara M, Nakamura Y, Morikawa N, Nitanai H, Moriguchi S, Chiba R, Saito H, Ohta M, Tanita T, Sugai T, Maeyama K, Yamauchi K, Takaoka Y. Analysis of a single-codon E746 deletion in exon 19 of the epidermal growth factor receptor. Cancer Chemother Pharmacol. 2016 May;77(5):1019-29. doi: 10.1007/s00280-016-3021-y. Epub 2016 Apr 4. PMID: 27042857.