JECCR：何建行/梁文华团队发现老牌抗过敏药氯雷他定可诱导肺癌细胞凋亡和焦亡！

很早就有研究显示不同的抗过敏药物可能对肿瘤有潜在的影响。以前有研究显示，抗组胺药物不仅不会影响免疫治疗的效果，反而可能会改善免疫治疗的效果。这是因为抗组胺药物可以阻断组胺与其受体H1（HRH1）的结合，从而减轻组胺对免疫系统的抑制作用。组胺是一种在过敏反应中释放出来的生物活性分子，它可以激活HRH1，并通过HRH1调节巨噬细胞的极化和功能。巨噬细胞是一种重要的免疫细胞，它可以根据微环境信号分化为不同的表型，如M1型和M2型。M1型巨噬细胞具有促炎和杀菌作用，可以激活T细胞和NK细胞对肿瘤细胞发起攻击；M2型巨噬细胞则具有抗炎和促生长作用，可以抑制T细胞和NK细胞对肿瘤细胞的攻击。在肿瘤微环境中，由于癌细胞分泌或过敏反应释放的组胺水平升高，巨噬细胞会被激活并极化为M2型，从而形成免疫逃逸和对免疫治疗的耐药性。而抗组胺药物可以阻断这一过程，使巨噬细胞重新极化为M1型，并增强T细胞和NK细胞对肿瘤细胞的杀伤力。甚至还有发现抗精神病类药物可能具有杀伤肿瘤干细胞的作用。 这些老药可能为新药研发带来新的思路。

此前就有观点认为，氯雷他定等抗组胺类抗过敏药物有着抗癌潜力，它们有可能直接抑制癌细胞增殖，还能对传统化疗起增敏作用，但探索大多还停留在实验室层面，最好能先用真实世界数据，评估一下服用氯雷他定与癌症患者预后的关系。

2024年1月2日，Journal of Experimental & Clinical Cancer Research（JECCR，IF 11.3）在线发表了题为“Loratidine is associated with improved prognosis and exerts antineoplastic effects via apoptotic and pyroptotic crosstalk in lung cancer”的研究。实验室、广州医科大学附属第一医院、广州呼吸健康研究院、国家呼吸医学中心何建行教授、梁文华教授为共同通讯作者，刘晞雯博士后、钟然博士研究生、黄嘉兴博士后等为主要第一作者。研究显示服用氯雷他定还与肺癌患者更好的预后有关，背后原因可能是氯雷他定可诱导肺癌细胞凋亡和细胞焦亡（pyroptosis），并减弱肺癌细胞上皮-间质转化（EMT）能力，这些都为氯雷他定参与肺癌治疗提供了可能。

研究者们首先回顾性分析了2006-2018年间收治的4522余例肺癌患者（非小细胞/小细胞肺癌患者均被纳入，其中肺腺癌占比近80%），而有近三成患者（n=1299/28.7%）服用过氯雷他定。

使用Cox比例风险模型发现氯雷他定的使用史与肺癌患者更好的预后相关，且随着氯雷他定药物的累积使用量的增加，肺癌死亡率以剂量依赖的方式降低。服用氯雷他定与患者总生存期（OS, aHR=0.708）和无病生存期（DFS, aHR=0.859）显著更好相关，在OS分析中还出现了剂量依赖性关系。而且，氯雷他定还是整个分析中为数不多的几种与OS/DFS显著改善均有相关性的药物之一，因此被选为了后续的探索重点。

为了排除过敏性疾病的混淆作用，明确因果关系，该团队开展了实验研究，探究氯雷他定的抗肿瘤机制。结果发现不同浓度氯雷他定可发挥不同作用：中剂量氯雷他定诱导肿瘤细胞凋亡(Apoptosis)、衰老并减少上皮间质转化（EMT），而高剂量氯雷他定可触发肿瘤细胞焦亡(Pyroptosis)。

细胞实验显示，只需中等浓度的氯雷他定处理，就能有效抑制肺癌细胞的EMT能力，使其迁移和侵袭能力减弱，癌细胞的集落形成率也大幅降低（80-90%），同时细胞衰老、凋亡和细胞周期、p53等信号通路出现了明显的基因表达富集。

中等浓度氯雷他定处理，还使肺癌细胞内的caspase‐3/8裂解增强，提示氯雷他定还可能诱导凋亡以外的其它类型细胞死亡，研究者们注意到PPARγ表达水平也出现了上调，而这会使介导细胞焦亡的GSDMD蛋白转录明显增强；进一步提高氯雷他定浓度至2倍IC50水平时，研究者们就观察到了细胞焦亡的发生，且诱导凋亡和促细胞焦亡之间还存在相互影响。

该团队发现氯雷他定能够增加PPARγ表达，进而促进焦亡关键因子GSDMD的转录并激活半胱氨酸蛋白酶家族Caspase-8活性。提示氯雷他定可能通过调控关键分子Caspase-8引发凋亡和焦亡等不同死亡的网络平衡。

最后，研究者们在小鼠实验中基本复现了上述细胞实验的发现，即氯雷他定处理能够有效抑制癌症发生发展和远处转移，并激活p53等信号通路，而且小鼠体内形成的肿瘤血管密度也显著降低，符合既往研究中抗组胺药可抑制肿瘤新生血管生成的发现。

氯雷他定处理在小鼠实验中也可有效抑癌

研究者们表示，发现提示氯雷他定及其它抗组胺药或可成为肺癌治疗中的新型辅助手段，值得进一步开展充分的临床研究和机制探索。

原始出处：

Liu X, Zhong R, Huang J, et al. Loratidine is associated with improved prognosis and exerts antineoplastic effects via apoptotic and pyroptotic crosstalk in lung cancer[J]. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, 2024, 43: 5.