JCO：EML4-ALK变体亚型是否影响ALK阳性患者的疗效和结局？
2018-02-01 肿瘤资讯编辑部 肿瘤资讯
ALK阳性的晚期NSCLC患者可以从ALK抑制剂的治疗中显着获益，然而，不同患者的获益不一。既往的研究提示，ALK变体亚型可能影响患者接受ALK抑制剂治疗的疗效，但其背后的生物学机理尚未明确。近日，《JCO》发布的一项研究，通过对ALK不同变体患者耐药机制的探索，寻找答案。
ALK阳性的晚期NSCLC患者可以从ALK抑制剂的治疗中显着获益，然而，不同患者的获益不一。既往的研究提示，ALK变体亚型可能影响患者接受ALK抑制剂治疗的疗效，但其背后的生物学机理尚未明确。近日，《JCO》发布的一项研究，通过对ALK不同变体患者耐药机制的探索，寻找答案。
背景
ALK基因重排是晚期NSCLC重要的驱动基因，发生率约为5%。克唑替尼是第一个获批的ALK抑制剂，在ALK阳性患者中显示出较好的疗效。自克唑替尼上市以来，多个二代（ceritinib，alectinib，brigatinib）和三代（lorlatinib）ALK抑制剂陆续获批或进入临床研究，这些新一代的ALK抑制剂相比克唑替尼显示出更好的疗效，且能更好的穿透血脑屏障。尽管这些ALK抑制剂的应用，显着延长了ALK阳性患者的总生存，但不同患者接受靶向治疗后的疗效存在较大的差异，哪些分子机制导致了疗效的异质性，目前尚未明确。此外，所有接受靶向治疗的患者，最终都会发生耐药，对这些患者进行耐药机制的检测，将有助于选择后续的治疗方案。
近年来，越来越多的数据提示ALK融合基因变体亚型会影响ALK阳性肺癌的生物学特征，并有可能影响治疗的疗效。在NSCLC患者中，ALK融合基因的常见配体为EML4基因。截至目前，已经发现了15种以上的EMLK-ALK融合变体亚型，其中，最常见的是EML4的变体1（v1；外显子13与ALK的外显子20融合[E13； A20]）和v3a / b（EML4的外显子6a / b与ALK的外显子20融合[E6a / b； A20]）。所有的变体都保留了ALK的整个酪氨酸激酶结构域和EML4的N末端卷曲螺旋区域，这对于ALK的二聚化和组成型激活是必不可少。体外试验显示，不同的变体导致了不同的蛋白结构稳定性，这可能影响ALK抑制剂crizotinib治疗的敏感性。
近期，一项研究显示ALK不同变体亚型的患者，对克唑替尼治疗有不同的疗效：如V1的患者相比于非V1的患者，疗效更好；非V3的患者相比于V3的患者疗效更好。但也有2项研究显示，ALK变体亚型对克唑替尼对疗效没有影响。既往的研究没有探讨ALK变体亚型对新一代ALK抑制剂疗效的影响，ALK不同变体亚型对克唑替尼对耐药机制是否有影响，从而影响后续的治疗疗效呢？这些都有待研究。本研究中，研究者评估了不同ALK变体亚型患者的耐药机制是否一致，以及其接受不同ALK抑制剂治疗时疗效是否一致？
方法
2008年1月至2017年1月，纳入129例ALK阳性NSCLC（患者分别来源于麻省总医院和加州大学尔湾分校），这些患者的ALK变体亚型已经明确，收集患者的治疗信息，作为本研究的主要分析对象。研究同时纳入了Foundation Medicine数据库中577例ALK阳性的NSCLC，这些患者均采用NGS检测了ALK变体亚型。
结果
129例患者中，121例（94%）接受了克唑替尼治疗，其中67例（52%）为一线治疗，31例（24%）为二线治疗，23例（18%）为三线或以上治疗。在整个疾病治疗过程中，45例（35%）患者接受了2个ALK抑制剂治疗，56例（43%）患者接受了3个或以上的ALK抑制剂治疗。
1. 患者的ALK变体亚型
129例ALK阳性患者中，123例（95%）为EMAL-ALK基因融合，最常见的EML4-ALK变体为V1（55例；43%）和V3（51例；40%），见下图1. V1和V3患者相比，临床特征没有差异。其他的EMLL-ALK融合基因亚型包括V2（6%），V5’ （4%），V5（2%）和V7（1%）。6例（5%）患者检测到非EML4-ALK融合亚型，最常见的融合基因伴侣为HIP1（n=3），KIF5B（n=1），PRKAR1A（n=1）和MTA3（n=1）。
图1. 129例患者中ALK变体亚型分布频率
2. ALK变体亚型与耐药机制的关系
为了明确ALK变体亚型是否影响患者耐药的机制，研究者对队列中接受了一代或二代ALK抑制剂治疗后进展的患者进行了二次活检。其中，77例（60%）患者接受了进展后肿瘤的重复活检；12例患者进行了2次重复活检，2例患者进行了3次重复活检。因此，共进行了93次重复活检。本研究队列中非V1和/或非V3患者人数较少，不纳入这一分析。因此，共33例V1和44例V3患者进行了ALK抑制剂耐药后的重复活检。ALK耐药突变的发生率在V1患者中为30%（10例），V3患者中为57%（25例），两者具有统计学差异（P=0.023），见下图2. 进一步分析ALK耐药突变的类型，其中ALK G1202R耐药突变对一代和二代ALK抑制剂治疗不敏感，其发生率在V1和V3患者中有显着差异：33例V1耐药的患者中，发生率为0；而44例V3耐药的患者中，发生率为32%（14例）。
图2. V1和V3患者耐药突变的比较
既往，我们的研究显示，ALK耐药突变和ALK G1202R突变的发生率在二代ALK抑制剂耐药的患者中更常见（分别为50-60%和20-40%）；而在克唑替尼耐药的患者中，发生率相对更低，分别为20-30%和2%。为排除既往ALK抑制剂治疗史对V1和V3患者耐药突变发生率的影响，研究者单独分析了二代ALK抑制剂耐药后的活检标本。仍然ALK耐药突变发生率在V3（66%；21/32）患者中更常见，V1（42%；8/19），尽管两组差异没有统计学意义（P=0.145）；单独分析ALK G1202R突变，相比于V1患者（0%；0/19），在V3患者中显着更高（44%；14/32），差异有统计学意义（P=0.001），见下图3.
图3. 二代ALK抑制剂耐药后的标本检测：V1和V3患者耐药机制的比较
在克唑替尼耐药后的活检标本中，14例V1患者标本中有2例检测到ALK耐药突变（14%），12例V3患者标本中有4例检测到ALK耐药突变（33%），两组无统计学差异，见下图4。所有患者均未检测到G1202R突变。总体而言，克唑替尼耐药后的标本，ALK耐药突变率（分别为23% vs 57%；P=0.007）和ALK G1202R突变率（分别为0% vs 27%；P=0.002）均显着低于二代ALK抑制剂耐药的标本，这与既往的研究报道相似。
图4. 克唑替尼耐药后的标本检测：V1和V3患者耐药机制的比较
3. 采用FMI数据库中577例ALK阳性NSCLC进行验证
为了进一步验证ALK变体亚型和ALK耐药突变的关系，研究者纳入了FMI数据库中已知ALK变体亚型的患者。在577例ALK阳性患者中，最常见的ALK变体亚型为V3（n=186；32%）和V1（n=182；32%），相对少见的变体包括V2（n=47；8%），其他EML4-ALK变体（n=69；12%），非EML4-ALK变体（n=93；16%）。在这一研究队列中，V1和V3变体的频率相当，但ALK耐药突变和ALK G1202R突变发生率在V3变体在更常见（V3 vs V1： ALK耐药突变发生率8% vs 2%；P=0.01；ALK G1202R突变发生率 3.5% vs 0%；P=0.015）。但这一队列患者中既往的治疗信息不详。从目前的研究结果来看，V3变体患者进展后更容易出现ALK耐药突变，尤其是ALK G1202R突变。
4. V1和V3变体患者接受ALK抑制剂治疗的疗效对比
研究者进一步比较了常见ALK变体亚型（V1和V3）对不同ALK抑制剂治疗疗效的影响。总体人群中，V1和V3变体的中位OS分别为5.0年和3.6年（HR=1.16；95% CI， 0.67- 2.01；P = .584）。值得注意的是目前OS数目尚未成熟，仅52例（49%）患者死亡。
99例患者首次接受的ALK抑制剂为克唑替尼，V1（n=51）和V3（n=48）患者接受克唑替尼治疗的PFS相当（HR=1.30； 95% CI， 0.85-1.98； P = 0.229，见下图5A）。为进一步评估患者的疗效是否收到既往化疗的影响，研究者单独分析了55例接受一线克唑替尼治疗的患者，结果显示，V1（n=27）和V3（n=28）患者接受克唑替尼治疗的PFS仍然没有统计学差异（HR=1.61； 95%CI， 0.84 to 2.75； P =0.163，见下图5B）。77例患者在克唑替尼耐药后接受了二代ALK抑制剂治疗，结果显示，V1（n=37）和V3（N=40）患者接受二代ALK抑制剂治疗的疗效也没有差异（HR=1.45； 95% CI， 0.88-2.38； P = .141），见下图5C。在一项探索性分析中，研究者纳入了29例接受克唑替尼治疗失败后，至少接受过1线二代ALK抑制剂治疗患者，再接受三代ALK抑制剂Lorlatinib治疗的疗效，其中V1患者12例，V3患者17例，两组患者的mPFS分别为11.0个月 vs 3.3个月；HR=0.31；95%CI：0.12-0.79；P=0.11；有显着统计学差异，见下图5D。
图5A. V1和V3患者接受克唑替尼治疗的PFS比较；5B. V1和V3患者接受一线克唑替尼治疗的PFS比较；5C. V1和V3患者接受二代ALK抑制剂治疗的PFS比较；5D. V1和V3患者接受三代ALK抑制剂Lorlatinib的PFS比较。
结论和讨论
本研究是目前最大样本量的，探索ALK变体亚型对ALK阳性NSCLC治疗疗效的影响。结果显示，EML4-ALK3患者在耐药后更容易出现ALK耐药突变，尤其是ALK G1202R突变。初步的研究结果发现，V3患者接受三代ALK抑制剂Lorlatinib的疗效劣于V1患者，但目前样本量较小，期待后续的研究数据进一步证实。因此，这一研究提示，有必要明确ALK阳性患者的变体亚型，有助于指导患者后续的治疗选择。
原始出处：Jessica J. Lin, Viola W. Zhu, Satoshi Yoda, et al. Impact of EML4-ALK Variant on Resistance Mechanisms and Clinical Outcomes in ALK-Positive Lung Cancer. JCO(2018)
作者：肿瘤资讯编辑部
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