JAMA：胰岛自身抗体血清转化或为1型糖尿病预测因子

对于具有1型糖尿病较高遗传学风险的儿童而言，外周血中出现循环多重胰岛自身抗体预示着很可能进展为1型糖尿病，而且就发生在未 来的数年间。这一汇总分析报告发表于《美国医学会杂志》6月19日一期中(JAMA 2013;309:2473-9)。

德国慕尼黑理工大学糖尿病研究院的Anette G. Ziegler博士及其同事称，这一研究意味着高危儿童在出现血清转化时便进入了1型糖尿病临床前阶段。在发生血清转化与进展为成熟1型糖尿病之间的间隔时间从数周至多年不等，因多种因素而呈现出较大波动。

研究人员写道，“我们的发现突显了探索可以防止多重胰岛自身抗体出现、阻止或延迟进展为1型糖尿病的干预手段的必要性。在15年内，携带胰岛自身抗体却并未进展为糖尿病的儿童，以及与这种缓慢进展相关的因素，也应予以研究，从而有助于加深对天然保护机制的理解。”Ziegler博士以及她的同事指出，胰岛自身抗体血清转化在1岁以内的高危儿童中相对较为常见，但有关糖尿病进展的信息却非常有限。于是他们汇总了3项大型长期研究的数据，来探究这一问题。

该汇总分析所纳入的3项研究分别为科罗拉多年轻人糖尿病自身免疫研究(DAISY)、芬兰1型糖尿病预测与预防研究(DIPP)和德国BABYDIAB与BABYDIET联合研究，均评估了糖尿病高危儿童的自身免疫自然史，并对其受试者从出生开始随访至18岁。所有上述3项研究均对受试者血样中的抗胰岛素自身抗体、谷氨酸脱羧酶(GAD65)和胰岛瘤抗原2(IA2)进行多次检测，以追踪血清转化发生时患者的年龄。共有13,377名儿童被纳入这项汇总分析：1,962名来自科罗拉多，8,597名来自芬兰，2,818来自德国。

总共有1,059名受试儿童(整个研究人群的8%)发生了胰岛自身抗体血清转化为阳性，然而其余12,318人(占92%)未出现血清转化。在发生血清转化的儿童中，略超过半数呈现出多重自身抗体阳性。发生多重胰岛自身抗体血清转化的中位年龄为2岁。在随访期间，共发现有482名受试者罹患1型糖尿病，其中仅有25例在发生血清转化前进展为糖尿病。携带全部3种胰岛自身抗体的儿童在15岁之前发展为糖尿病的风险为79%，携带2种胰岛自身抗体者的风险为62%，仅携带1种胰岛自身抗体者的风险为13%。相比之下，不携带胰岛自身抗体的儿童的风险仅为0.4%。发生多重胰岛自身抗体血清转化的儿童，罹患糖尿病的中位时间为3.5年后，患病时的中位年龄为6岁。

Ziegler博士及其同事称，在出现血清转化后5年随访期内患者进展为糖尿病的几率为44%，10年随访期内几率为69%，而在15年随访期内几率达84%。(JAMA 2013;309:2473-9).从发生血清转化到进展为糖尿病的时间间隔存差异很大，从数周至18年不等。发生血清转化后较快进展为糖尿病与较早(少于3岁)发生血清转化、人类白细胞抗原(HLA)DR3/DR4-DQ8基因型以及性别为女性等因素有关。

该研究得到了青少年糖尿病研究基金会、国立卫生研究院、Bundesministerium für Bildung und Forschung和Deutsche Forschungsgemeinschaft的支持。Ziegler博士报告称无相关利益冲突。他的一名同事报告称与诺和诺德糖尿病项目及美敦力有关联。

专家评述：1型糖尿病是否应当重新定义？

Ziegler博士的这一研究得出的“血清转化后会进展为1型糖尿病的趋势几乎不可避免”的结论提出了一个新的问题：1型糖尿病的定义是否需要被更新？迈阿密大学内分泌、糖尿病与代谢系的Jay S. Skyler博士和Jay M. Sosenko博士评论认为，“或许应当考虑将糖尿病前期状态纳入其病程范围。” 1型糖尿病的定义至少应将血清阳性伴血糖代谢障碍或1型糖尿病危险评分高的个体包含在内。

重新定义1型糖尿病将使“临床前”患者得以获取潜在的免疫调节治疗，从而达到保护β细胞功能的目的。这些目前正处于研发状态的治疗“在功能尚且较完好时有可能发挥出更佳的疗效”。

Islet autoantibody seroconversion precedes type 1 diabetes
In children at genetic risk for type 1 diabetes, the development of multiple circulating islet autoantibodies predicts progression to the disease, usually within a few years, according to a pooled analysisreported in the June 19 issue of JAMA.
This means that at-risk children enter a preclinical stage of type 1 diabetes when they seroconvert, said Dr. Anette G. Ziegler of the Institute of Diabetes Research and Technische Universität Munchen, Neuherberg (Germany), and her associates.
The interval between seroconversion and progression to full-blown type 1 diabetes varies widely, from a few weeks to many years, depending on a variety of factors....