BMC Pediatrics：歌舞伎综合征的新表型假说——肺动脉高压

儿童肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)是一种严重而罕见的疾病，通常源于基因突变，具有较高的发病率和死亡率。儿童PH的病因与成人PH完全不同。最常见的类型包括特发性PH、先天性心脏病(congenital heart disease，CHD)引起的PH和肺病相关PH。

歌舞伎综合征(Kabuki syndrome，KS)是一种染色体异常疾病，其起源于赖氨酸甲基转移酶2D(KMT2D)突变，对多个器官系统的发育和功能有不同的影响。最近的证据表明，KMT2D突变与儿童肺部疾病有关。然而，PH临床病程与KMT2D突变之间的关系报道极少。

(图片源于文献，LV=左心室；LA=左心房；RV=右心室；RA=右心房)

国内研究团队介绍了一名3岁女孩因严重咳嗽、呼吸急促、疲劳和发热就诊。体格检查发现面部畸形和生长迟缓。超声心动图显示小型房间隔缺损(ASD)，右心导管检查显示肺血管压力和阻力显著增加。基因检测提示KMT2D基因突变，患者最终确诊为KS，给予针对性药物降低肺血管压，但效果不理想。

KS由日本学者Niikawa和Kuroki于1981年首次报道。它可以导致多种异常，出生后生长迟缓、肌张力低下和先天性器官畸形是其主要临床表现。KS可分为KS1型和KS2型。KS1型呈常染色体显性遗传，源自赖氨酸特异性甲基转移酶2D（KMT2D）突变（44%～76%）。KS2型源自位于X染色体上的赖氨酸去甲基转移酶6A（KDM6A）突变（1%～6%），为X连锁显性遗传。

由于KS的一些典型表型仅随年龄增长而出现，因此KS的早期诊断在临床上仍是一个难题。高通量测序技术适用于在基因水平上对KS进行早期和准确的诊断。

本文报道患者PH的可能原因有以下两种：（1）KMT2D基因突变直接导致PH，即遗传学相关性PH，对于该假设，PH被认为是KMT2D的一种新表型；（2）肺部疾病导致的PH，即肺部疾病相关性PH，因为有报道指出KMT2D基因突变可能导致肺部疾病（通常是间质性肺病）。

但该患者相关检查未发现间质性肺病或支气管肺发育不全等肺部相关疾病，目前仅有PH，可以合理推测该患者的PH是与基因相关的，而非基因突变导致的肺部疾病。且通常肺部疾病相关性PH为中度肺动脉高压，压力和阻力均中度升高，但该患者的高肺动脉压力和阻力较重，不符合肺部疾病相关性PH。

因此团队提出一个大胆的假设，即PH可能是与KMT2D突变相关的新表型。建议临床上应将KS与PH相鉴别，避免延误诊断和治疗。KS治疗尚无特效药物。遗传性PH患儿预后通常较差，肺移植可能提高其存活率。

参考文献：

Xiao-Xian, Deng,Bo-Wen, Jin,Shan-Shan, Li et al. Pulmonary hypertension- a novel phenotypic hypothesis of Kabuki syndrome: a case report and literature review.[J] .BMC Pediatr, 2023, 23: 0.