西南大学薛鹏团队《ACS Nano》： 双金属原子簇可作为细胞凋亡/铁死亡诱导剂通过非均相催化过程进行抗肿瘤治疗

活性多金属原子簇可以在肿瘤微环境中引发多相催化反应，产物往往会对细胞代谢功能造成多重损害。有鉴于此，西南大学薛鹏副教授等人通过在氮掺杂碳上剥离Pt和Pd纳米颗粒并随后进行表面PEG化来构建双金属PtPd原子簇PtPd/NC@PEG（BAC），旨在通过非均相催化过程进行有效的抗肿瘤治疗。在被肿瘤细胞内吞后，具有过氧化物酶和过氧化氢酶模拟活性的BAC既可以缓解缺氧，降低癌细胞的侵袭能力，还可以提高活性氧自由基的产量，最终导致严重的氧化性细胞损伤并引发严重的细胞凋亡。在另一方面，BAC的内在谷胱甘肽（GSH）过氧化物酶样活性可以间接上调脂质过氧化物的水平并促进铁死亡。由ROS积累和GSH消耗引起的这种有害的氧化还原稳态也导致免疫原性细胞死亡，可刺激抗肿瘤免疫以抑制转移。总的来说，这种范式有望激发疾病治疗中对于多金属原子簇治疗剂的设计。相关工作以“Bimetallic PtPd Atomic Clusters as Apoptosis/Ferroptosis Inducers for Antineoplastic Therapy through Heterogeneous Catalytic Processes”为题发表在ACS Nano。

【文章要点】

具有过氧化氢酶（CAT）样活性的铂（Pt）纳米颗粒可用于分解H₂O₂并产生O₂。Pt单原子片段的过氧化物酶（POD）模拟活性则能够在H₂O₂存在下产生•OH。在另一方面，钯（Pd）纳米粒子也具有POD和氧化酶（OXD）模拟活性，可在细胞质区域产生高水平的活性氧（ROS）。此外，具有谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）样活性的原子Pd则可以消耗细胞内GSH并引起氧化还原稳态。此外，Pd原子簇能够固定Pt催化的H₂O₂分解产生的氧气，从而提高O₂消耗治疗期间O₂利用的效率。因此，受益于这两种组分的时空配位，开发双金属PtPd纳米复合材料应比单金属Pt或Pd的对应物具有更突出的催化活性。尽管基于PtPd的纳米平台在肿瘤治疗中具有优势，但有限的活性位点仍然会限制其催化效率，不均匀的反应中心可能会损害催化稳定性。此外，较大的贵金属纳米粒子（尺寸>5 nm）的血液清除和排泄也具有挑战性。因此，PtPd原子簇的开发将有助于促进催化位点的原子经济利用，从而增强具有可靠生物安全性的纳米催化疗法。为此，如图1所示，作者通过在NC上剥离Pt和Pd纳米颗粒并随后进行表面PEG化来构建双金属PtPd原子簇（BAC）。研究显示，具有确定的低核金属活性中心的BAC在吸收和活化底物方面优于PtPd SAC。此外，与金属纳米催化剂相比，BAC在与底物的相互作用反应性方面比PtPd纳米颗粒更有利。

图1 BAC结构表征

在被肿瘤细胞内吞后，具有过氧化氢酶模拟活性的BAC可以促进内源性H₂O₂分解成O₂。局部氧合不仅可以缓解缺氧，降低癌细胞的侵袭能力，还可以提高BAC催化O₂产生•O₂^-的产量。同时，BAC还表现出过氧化物酶模拟活性，催化H₂O₂产生•OH。活性氧（ROS）的富集，包括•OH和•O₂^-的自由基，会导致严重的氧化性细胞损伤并引发严重的细胞凋亡。在另一方面，BAC的内在谷胱甘肽（GSH）过氧化物酶样活性可以间接上调脂质过氧化物的水平并促进铁死亡（图2）。这种凋亡/铁死亡介导的免疫原性细胞死亡（ICD）诱导剂有助于引起对转移抑制的抗肿瘤免疫。在施用BAC的情况下，氧化还原失衡和细胞毒性在细胞水平上得到验证。同时，在小鼠模型上BAC也展现出了良好的肿瘤抑制能力和免疫激活能力。

图2 BAC的合成路线及其抗肿瘤应用

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c11610