NEJM：降钙素原指导下呼吸道感染使用抗生素的意义
2018-08-06 杨中华 脑血管病及重症文献导读
抗生素使用过度是一个公共卫生问题，会增加健康医疗花费和抗生素耐药。抗生素使用过度常见于下呼吸道感染，但是细菌感染和病毒感染的临床征象相似。降钙素元是一种肽，浓度升高通常与细菌感染有关，而不是病毒感染；降钙素原升高的程度与感染的严重性有关，降钙素原水平随时间降低与感染缓解有关。几个欧洲试验已经评价了是否降钙素原结果指导怀疑下呼吸道感染治疗能够减少抗生素的使用。这些试验显示基于降钙素原的指导方案能够降
抗生素使用过度是一个公共卫生问题，会增加健康医疗花费和抗生素耐药。抗生素使用过度常见于下呼吸道感染，但是细菌感染和病毒感染的临床征象相似。降钙素元是一种肽，浓度升高通常与细菌感染有关，而不是病毒感染；降钙素原升高的程度与感染的严重性有关，降钙素原水平随时间降低与感染缓解有关。几个欧洲试验已经评价了是否降钙素原结果指导怀疑下呼吸道感染治疗能够减少抗生素的使用。这些试验显示基于降钙素原的指导方案能够降低抗生素使用，并且没有发现明显的害处。因此，基于这些试验和其他试验的meta分析，2017年2月FDA批准了降钙素原化验结果可以用来协助指导急诊室或医院怀疑下呼吸道感染者启用和停止抗生素使用。
然而，这些数据对常规临床实践的适用性尚不清楚。在一项最大型的试验中，医生仅仅在危重病或军团菌感染的情况下与同级别中心讨论后才能够否决采用降钙素原指导抗生素治疗。美国当局（National authorities）和医学会关于降钙素原指导怀疑下呼吸道感染抗生素的使用给出了各种不同的意见，比如获益为中等强度证据、无害为低强度证据，因此不推荐常规使用这种方法。美国也进行了几项研究，但是用药方式与欧洲也不相同，比如美国医生更多采用定量的方法治疗肺炎。
2018年7月来自美国的D.T. Huang等在NEJM上公布了他们的ProACT试验结果，目的在于评价降钙素原指导怀疑下呼吸道感染患者的抗生素使用是否能够降低抗生素的暴露率（vs 常规治疗），并且无明显的不良事件。
ProACT试验为美国多中心随机对照试验。纳入的患者为年龄>=18岁的成人急诊室初步诊断为急性下呼吸道感染（持续时间<28天）的患者，这些患者尚未决定是不是使用或者停用抗生素。纳入的患者随机分为降钙素原组或常规治疗组。按照流程，初步诊断下呼吸道感染者被最终诊断为COPD急性发作、哮喘恶化、急性支气管炎、社区获得性肺炎和其他。
降钙素原组干预的措施包括测量和报告降钙素原结果，并为临床医生解读降钙素原的提示结果，也就是1.降钙素原<0.1ug/L，强烈不推荐（strongly discouraged）使用抗生素；2.降钙素原0.1-0.25 ug/L，不推荐（discouraged）使用抗生素；3.降钙素原>0.25 ug/L，推荐（recommended）使用抗生素；4.降钙素原>0.5 ug/L，强烈推荐（strongly recommended）使用抗生素。在急诊室抽血化验降钙素原，如果患者收住院，6-24h后以及第3、5、和7天抽血化验降钙素原。
常规治疗组也按照上面的流程抽血化验降钙素原，但是结果不提供给临床医生。
主要终点为抗生素暴露的总数，定义为纳入30天内抗生素使用的总天数。主要安全性复合终点为纳入30天内停用抗生素引起的不良事件。
该研究最终共分析了了1656例患者（降钙素原组826例，常规治疗组830例），其中782例（47.2%）收住院治疗，984例（59.4%）30天内使用了抗生素。
在降钙素原组，经治医生获得了95.9%患者的降钙素原结果（从样本采集到得到结果的平均时间为77min）；在常规治疗组，经治医生获得了2.2%患者的降钙素原结果。
1596例患者中，1236例（77.4%）降钙素原<0.1 ug/L，230例（14.4%）为0.1-0.25 ug/L，50例（3.1%）为0.25-0.5 ug/L，80例（5%）>0.5 ug/L。782例（47.2%）收住院，604例（36.5%）在急诊室接受抗生素治疗，984例（59.4%）于30天内接受了抗生素治疗。
关于临床医生对降钙素原指导抗生素治疗原则的依从性分析：在降钙素原组（在急诊室），依从于指导原则577例（577/792, 72.9%）。466个时间点的降钙素原较低但是仍然使用了抗生素，最常见的原因是临床医生认为确实存在细菌感染（183个时间点，39.3%），临床医生认为患者为COPD急性发作需要使用抗生素（158个时间点，33.9%），获得降钙素原之前就使用了抗生素（92个时间点，19.7%）。
在两组中，降钙素原水平的高低与处方抗生素相关（在急诊室）。降钙素原组和常规治疗组30天内的抗生素-天数（平均，4.2天 vs 4.3天；差异 -0.05天；95% CI，-0.6 to 0.5；P = 0.87）或不良结局的患者比例（11.7% vs 13.1%；差异 -1.5%；95% CI，-4.6 to 1.7；P<0.001 for noninferiority）都没有显著性差异。
最终作者认为为急诊室和住院处的临床医生提供降钙素原结果并为他们解释降钙素原结果的意义并未降低怀疑下呼吸道感染患者使用抗生素的天数（vs 常规治疗）。
译者注：
通篇来看，这个结果并未完全否定降钙素原作为指导抗生素治疗的作用。在常规治疗组，临床医生很少对低水平降钙素原者处方抗生素，说明美国医生的临床判断比较准确，这会削弱降钙素原的作用。同时，美国临床医生更愿意采用定量的方法（判断可能更加准确）判定有无细菌感染，这可能不同于欧洲的研究（年代久远了），也是该结果不同于欧洲结果的原因。另一方面，本研究发现降钙素原的高低与临床症状相关性较高，说明临床症状就能够提示降钙素原的高低，这也会削弱降钙素原的指导意义。该试验中医生对降钙素原指导的依从性较低，以及近些年大家都意识到抗生素滥用的危害等，也是产生这个结果的原因。
所以，对于一些医院或医生，降钙素原可能还是有指导意义的。
原始出处：
David T. Huang, et al.Procalcitonin-Guided Use of Antibiotics for Lower Respiratory Tract Infection.N Engl J Med. 2018 Jul 19;379(3):236-249. doi: 10.1056/NEJMoa1802670. Epub 2018 May 20.
作者：杨中华
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