Cancer Cell：香港中文大学于君团队揭示肠道细菌与结直肠癌治疗的神秘关联

近期，中山大学第一附属医院/香港中文大学于君教授团队在国际知名期刊《Cancer Cell》上发表了一项突破性研究。该研究揭示了肠道细菌Fusobacterium nucleatum（Fn）在微卫星稳定型结直肠癌（MSS CRC）治疗中的潜在积极作用，为免疫治疗提供了新的策略。

作为全球第三大常见癌症，结直肠癌（CRC）的微卫星稳定型（MSS）是最常见的亚型，占所有病例的85%。尽管免疫检查点阻断（ICB）疗法在某些癌症治疗中取得了显著成效，但MSS CRC患者对现有的ICB疗法，特别是抗PD-1治疗的反应普遍不佳。因此，迫切需要寻找新的治疗方法和疗效预测标志物。

先前的研究表明，肠道微生物群与宿主免疫系统相互作用，可能影响肿瘤的发生发展和免疫治疗的效果。在结直肠癌中，Fn是一种已知与肿瘤发展密切相关的肠道细菌。Fn在结直肠癌肿瘤中的丰度往往较高，并且与肿瘤进展呈正相关。此外，Fn的丰度在MSS CRC中的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中呈正相关，暗示它可能在肿瘤免疫微环境中发挥作用。

基于这些背景，研究团队提出了Fn可能通过其代谢产物影响CD8⁺ T细胞功能，从而调节MSS CRC对ICB疗法敏感性的假设。为了验证这一假设，团队开展了一系列实验研究，包括临床样本分析、动物模型研究、细胞实验和分子机制探索，以期揭示Fn在MSS CRC免疫微环境中的作用机制，并评估其作为免疫治疗效果预测标志物的潜力。

在这项研究中，科学家们深入探索了Fn在MSS CRC患者中的作用，特别是在抗PD-1免疫疗法的响应性方面。研究开始于一项包含25位MSS CRC患者的临床试验，结果显示，瘤内Fn的高丰度预示着患者对抗PD-1治疗的较好反应。为验证这一发现，研究团队进行了粪便微生物移植实验，将高Fn含量的患者粪便移植到无菌小鼠体内，结果发现，与移植低Fn含量患者粪便的小鼠相比，高Fn含量组的小鼠对抗PD-1治疗的敏感性显著增强。

进一步的实验在多种模型中证实了Fn及其代谢产物，特别是丁酸，对抗PD-1疗效的增强作用。无论是无菌小鼠、特定病原体无菌（SPF）小鼠，还是免疫人源化小鼠模型，都显示了Fn及其代谢产物丁酸能够显著提高抗PD-1疗法的效果。研究者利用同一结直肠癌患者来源的T细胞和结直肠癌类器官进行的共培养实验，进一步证实了Fn通过其代谢产物，尤其是丁酸，促进抗PD-1疗效，为临床前研究提供了有力的证据。

研究的机制部分揭示，Fn在肿瘤微环境中产生的丁酸能够抑制CD8⁺ T细胞中的HDAC3/8活性，进而增强TBX21启动子的H3K27乙酰化，促进TBX21的表达。高水平的TBX21能够抑制肿瘤浸润CD8⁺ T细胞中PD-1的高表达，缓解CD8⁺ T细胞的耗竭，增强其对抗PD-1治疗的敏感性。利用组织芯片结合荧光原位杂交（FISH）技术，研究进一步证实了Fn丰度与MSS CRC患者PD-1表达呈负相关，为Fn的促抗PD-1作用提供了分子层面的证据。

为了验证丁酸在Fn发挥促抗PD-1中的关键作用，研究者对Fn中产生丁酸的关键基因进行了敲除，结果证实，该基因的敲除会消除Fn对抗PD-1疗效的增强作用。总之，这项研究不仅首次阐明了Fn在调控MSS CRC中抗PD-1免疫治疗反应中的潜在作用及其分子机制，而且为免疫人源化小鼠模型中的研究提供了新的视角，为MSS CRC患者的免疫治疗提供了新的策略，同时也为抗肿瘤免疫研究开辟了新的方向。

参考资料：

Wang X, Fang Y, Liang W, et al. Fusobacterium nucleatum facilitates anti-PD-1 therapy in microsatellite stable colorectal cancer. Cancer Cell. Published online September 10, 2024. doi:10.1016/j.ccell.2024.08.019