Nat Genet：没法活了……基因外的突变竟也能导致癌症进展？
2018-04-03 药明康德 学术经纬
随着对癌症机理认识的不断加深，我们已经找到了许多会导致癌症的基因突变，为患者带来了生命的希望。但在一个人的基因组里，只有2%的DNA是编码蛋白质信息的“基因”。剩下98%的DNA对癌症究竟有没有作用，有怎样的作用，至今依然没有一个定论。
随着对癌症机理认识的不断加深，我们已经找到了许多会导致癌症的基因突变，为患者带来了生命的希望。但在一个人的基因组里，只有2%的DNA是编码蛋白质信息的“基因”。剩下98%的DNA对癌症究竟有没有作用，有怎样的作用，至今依然没有一个定论。
今日，加州大学圣地亚哥分校（UCSD）的研究人员在《自然》子刊《Nature Genetics》上刊发了一项最新研究。他们发现在非编码DNA里，将近200个突变也在癌症的发生中起到了作用。这一研究证实了基因外的DNA突变会引起癌症，让我们对癌症的诊疗有了新的理解。
过去，我们对DNA突变致癌的理解相对还比较初级——基因里的突变会影响蛋白质的功能，异变的蛋白质会让细胞变得异常，导致癌症。现有的许多靶向疗法，背后的机理就是针对这些异变的蛋白质。
那么，基因之外的突变，会对癌症造成什么影响呢？研究人员们曾在15000个肿瘤样本中寻找这一问题的答案，但只发现了一个可能与癌症有关的突变。研究人员相信这是由于不同患者往往带有大量不同的基因外突变，这极大干扰了他们的搜索结果，让他们无法轻易找到突变与癌症之间的联系。
在这项研究里，科学家们做了多个改进。首先，他们从930名癌症患者中同时分离出了肿瘤样本和正常组织样本，用于比对。其次，他们不仅分析基因外突变与肿瘤类型的关系，还分析了基因外突变与基因表达量的关系。这一下子就抓到了问题的关键。
常见癌症类型里的常见突变
“检查基因表达量是我们成功的秘诀。”该研究的主要负责人之一Trey Ideker教授说道。
他们找到了193个非编码区的突变。这些突变在肿瘤中非常常见，大部分突变与癌症的关系能得到验证。为了进一步确认这些突变的机理，研究人员们挑选了3个突变，进行后续的研究。他们在细胞中重现了这些突变，然后观察这些细胞会发生怎样的变化。
“举例来说，我们找到了一个非编码的突变，它能影响一个叫做DAAM1的基因，”该研究的共同第一作者Wei Zhang博士说道：“DAAM1的激活则会让肿瘤细胞变得更有侵袭性，也能更好地侵入周围的组织。”
换句话说，这些非编码DNA的突变，也许能通过影响关键基因的表达，影响癌细胞的行为，推动癌症进展。
“许多癌症相关的突变都发生在非编码区，但它们的数量太多了，很难找到哪些真正和癌症相关，哪些只是噪音，” Ideker教授补充道：“在这个研究里，我们首次找到了近200个非编码DNA中的突变，它们可能在癌症中起作用。”
未来，研究人员们期待能将编码区和非编码区的突变结合起来看，寻找是否会在乳腺癌等特定的癌症类型中出现一定的规律。如果有，那这将给诸多癌症治疗带来全新的靶点，甚至是全新的疗法。
原始出处：
Wei Zhang，et al.A global transcriptional network connecting noncoding mutations to changes in tumor gene expression.Nat Genet.02 April 2018.
作者：药明康德
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