JNCI：二甲双胍激活抗癌免疫，使胰腺癌术后5年生存率提高3倍

最近，一项由荷兰研究团队在《美国国家癌症研究所杂志》（JNCI）上发表的最新分析显示，二甲双胍可能成为抗击“癌中之王”——胰腺癌的关键利器。在接受先行手术切除的胰腺癌患者中，使用二甲双胍与患者死亡风险下降了44%（相对危险度为0.56），其5年生存率达到了19%，这是未使用二甲双胍患者的近4倍（5%）。

这种二甲双胍的效果与其对抗肿瘤免疫应答的影响有关：使用二甲双胍的患者肿瘤内特定树突状细胞（特征为CD1A+CD1C+）显著增加，而不利于抗癌免疫的M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的极化和激活相关基因表达则显著下调。然而，在先接受吉西他滨新辅助化疗的患者中，使用二甲双胍并未带来总生存期（OS）的增益，这一现象需要进一步研究来解决其谜团。

这项分析是对一项大规模随机对照临床III期研究数据的事后分析（post-hoc analysis）。该研究最初旨在评估可手术胰腺癌患者接受吉西他滨新辅助化疗与直接先行手术切除的利弊。然而，在数据分析过程中，研究者们也根据二甲双胍的使用情况对患者进行了分层。最终，研究团队选取了82例先行手术切除和66例接受新辅助化疗的患者（共占研究患者总数约2/3）进行了评估。

数据显示，在接受先行手术切除的患者中，使用二甲双胍的患者（定义为研究随机化时至少已使用药物6个月）的中位总生存期（OS）为29个月，5年生存率为19%。而未使用二甲双胍的患者则仅为14个月和5%，差异显著，无进展生存期（PFS）的差异更为明显。然而，在接受新辅助化疗的患者中，二甲双胍的使用与患者的中位总生存期（32个月 vs. 30个月）无关。

使用二甲双胍与先行手术切除胰腺癌患者OS显著改善有关

研究团队对96例患者的肿瘤样本进行了转录组学分析，发现在接受先行手术切除并使用二甲双胍的患者中，有超过20个基因的表达显著下调（仅有一个基因表达显著上调）。这些下调的基因主要与巨噬细胞的活性、分化和迁移相关，特别是白介素-4/6（IL-4/6）通路活性显著，这表明在没有二甲双胍介入时，M2型巨噬细胞（TAMs）活跃。对患者免疫细胞亚群的分析也显示，接受先行手术切除并使用二甲双胍的患者肿瘤内的M2型TAMs（特征为CD163+MRC1+）显著减少，与单核细胞的募集（随后在肿瘤内极化为M2型TAMs）相关的基因表达也显著下调。而前述的CD1A+CD1C+树突状细胞不仅数量增加，关键功能基因FLT3的表达也上调，这表明它们可能在推动抗癌免疫方面起到关键作用。

使用二甲双胍改变了先行手术切除患者肿瘤内的免疫细胞组成

此次分析中似乎仅限于不接受新辅助化疗的患者，但5年生存率的显著提高在胰腺癌领域令人惊讶。

参考文献：

Van Eijck C W F, Vadgama D, Van Eijck C H J, et al. Metformin boosts anti-tumor immunity and improves prognosis in upfront resected pancreatic cancer: an observational study. JNCI: Journal of the National Cancer Institute, 2024, djae070.