钟殿胜教授组稿｜刘畅：从作用机制及临床研究看新型骨髓保护药物曲拉西利的合理应用

编者按：近些年来，曲拉西利作为新型骨髓保护药物引起广泛关注，与传统单系促造血生长因子不同，曲拉西利具有全系骨髓保护作用，对传统促造血因子无法覆盖的淋巴细胞亦有保护作用。但其骨髓保护作用并非适用于所有癌肿，目前获批的适应症仅限于广泛期小细胞肺癌。下文将分别从曲拉西利的作用机制、关键临床研究来进一步理解该药物特点及促进更合理、优效的临床应用。

本期「专家组稿」由天津医科大学总医院钟殿胜教授担任执行主编，与天津医科大学总医院刘畅博士共同分享《从作用机制及临床研究看新型骨髓保护药物曲拉西利的合理应用》，为医者和患者提供更多参考。

一、治病必求其本——曲拉西利作用机制

想把一个药用好，首先要掌握其作用机制。细胞周期进程中，CDK4/6与CycD结合，促使RB1磷酸化，转录因子E2F得以释放，调控细胞周期从G1期到S期。当给予CDK4/6抑制剂后，抑制CDK4/6与CycD结合，RB1磷酸化下调，被RB1锚定的E2F无法释放，使得细胞周期阻滞在G1期（图1）。因G1期的细胞对化疗不敏感，化疗前的短期阻滞可保护骨髓细胞免受化疗药物损害，当化疗结束，曲拉西利不再应用，骨髓细胞恢复增殖，进而起到骨髓保护作用。此外，曲拉西利对一些依赖于CDK4/6信号通路增殖的正常组织，如毛囊、肠隐窝细胞、肾小管细胞、胰腺β细胞等，亦可起到保护作用。而乳腺癌治疗中所使用的CDK4/6抑制剂因持续应用，使肿瘤细胞持续被阻滞在G1期无法增殖，进而起到抗肿瘤治疗作用（图2）。小细胞肺癌常伴随RB1的失活突变，导致了G1/S检查点活性的缺失，肿瘤细胞由G1到S期不受抑制，故无法被CDK4/6抑制剂阻滞在G1期。

图1

图2

曲拉西利对于G1期骨髓细胞的阻滞呈现剂量依赖性，当剂量≥192 mg/m2，人类受试者总骨髓S期比例较基线最大下降40-50%（图3）。这提示我们在应用曲拉西利进行骨髓保护时，要足量应用以达到充足的保护效果。

图3

二、一举成名仍需深度剖析——小细胞肺癌

曲拉西利在晚期小细胞肺癌中已经完成三项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，其中G1T28-02、G1T28-05研究纳入的广泛期SCLC患者为1线治疗，G1T28-03纳入的为2/3线治疗患者，进行安全性及生存随访。主要研究终点为4级中性粒细胞减少发生率，次要研究终点包括FN、3/4级贫血发生率、3/4级血小板减少发生率（图4）。三项临床研究的汇总分析显示，曲拉西利无论对于1线、2/3线化疗的广泛期SCLC患者，均显著降低了血液学毒性。主要研究终点，4级中性粒细胞减少发生率从52.9%降至11.4%，次要研究终点，FN从9.2%降至3.3%，3/4级贫血从31.9%降至20.3%，3/4级血小板减少从36.1%降至19.5%，均显示出显著的统计学差异；此外，显著降低了G-CSF使用、红细胞输注以及EPO的使用。达到了骨髓保护作用并降低了化疗后骨髓抑制的挽救性治疗（图5）。对于ORR、PFS 以及OS的影响，曲拉西利并不影响化疗药物的抗肿瘤疗效。而对广泛期SCLC患者不同线治疗的曲拉西利骨髓保护进一步分析发现，曲拉西利在1线化疗患者中，降低3/4级血液毒性的幅度大多高于2/3线化疗患者（图6），这提示曲拉西利越早应用，骨髓保护作用越佳。多次化疗后，在前期未保护的情况下，骨髓储备下降，后续的骨髓保护效果不如初始进行保护。

图4

图5

注：SN：严重中性粒细胞减少；SA：严重贫血；ST：严重血小板减少

图6

那对于局限期小细胞肺癌（SCLC），可否考虑曲拉西利的联合应用呢？目前尚缺乏相关临床研究回答此问题。从作用机制上，对于诱导期化疗的局限期SCLC，不存在用药冲突情况。但若患者接受同步放疗，即需考虑G1期骨髓细胞对放射线的敏感情况。总体来说，G2期、M期细胞对电离辐射最敏感，G1期次之，处于S期和G0期的细胞对电离辐射不敏感。若曲拉西利应用后，大量骨髓细胞阻滞在G1期，或可因放射线受到损伤。但因胸部放疗通常只作用于病灶局部，若受照射的骨髓组织受量较小，或可忽略其影响。总之，局限期同步放化疗的小细胞肺癌使用曲拉西利骨髓保护效果及安全性如何，尚需高级别证据临床研究进行验证。

三、有心栽花花不开——三阴性乳腺癌

曲拉西利联合吉西他滨+卡铂（GC）方案在晚期三阴性乳腺癌（TNBC）中的研究G1T28-04是一项随机、开放、多中心、全球Ⅱ期研究。入组的病人为可评估、局部复发或转移的TNBC患者，未经治疗以及既往1线或2线接受过全身治疗的患者。102位患者随机分为三组，第一组为GC组，第1、8天给药；第二、三组为曲拉西利联合GC组；不同的是第二组曲拉西利第1、8天给药，第三组曲拉西利第1、2天及第8、9天给药。至患者疾病进展或不耐受（图7）。曲拉西利用法用量均为240mg/m2，主要研究终点为第1周期4级中性粒减少的持续时间和治疗期间4级中性粒减少的发生情况（在第一周期中不允许使用预防性生长因子，根据需要允许给予支持性护理），次要研究终点为红细胞、血小板输注情况及ORR、PFS、OS。

图7

研究结果并未达到主要研究终点，曲拉西利联合GC方案并未显著改善4级中性粒细胞减少的持续时间和发生率（图8）。研究未达主要研究终点可能和整体样本量小，每组样本量仅有30多例患者有关；此外，研究设计直到患者疾病进展或不能耐受出组。整个治疗期间曲拉西利组的中位治疗周期（7和8）远大于对照组（4），接受吉西他滨和卡铂的持续时间及累积量更多，因此累计的4级中性粒细胞减少发生率更易升高。再者，未预防组整体4级中性粒细胞减少发生率偏低（26%），远低于小细胞肺癌研究52.9%的发生率，在样本量偏小的情况下，更难做出差异。

图8

但该研究却收获了意外之喜，曲拉西利联合GC方案能显著延长患者生存时间。曲拉西利联合GC组对比GC组分别为19.8对比12.6个月，中位OS延长7.2个月，显示出极显著的统计学差异（p＜0.0001，HR 0.37）。PFS方面，曲拉西利联合GC组对比GC组分别为9个月对比5.7个月（p=0.1291），虽无统计学差异，但绝对值有所延长，这也印证了上文所提到的曲拉西利联合组的中位治疗周期远大于对照组，而使得累计的4级中性粒细胞减少发生率升高。

基于G1T28-04研究所发现的生存获益，曲拉西利发起了联合GC方案在晚期三阴性乳腺癌中的全球多中心随机、安慰剂对照的III期临床研究（PRESERVE 2），该研究分为既往未接受过PD-1/L1治疗和接受过PD-1/L1治疗两个队列，主要研究终点为OS（图9）。很遗憾的是，曲拉西利在转移性TNBC患者中的表现未能达到预期目标。据最新数据显示，曲拉西利联合GC方案的中位OS为17.4个月，安慰剂联合GC的中位OS为17.8个月，无统计学差异（p=0.884，HR=0.91）。在生存无显著差异的情况下，或因两组化疗暴露周期数相似，与Ⅱ期研究结果不同的是，实验组观察到骨髓保护作用，严重中性粒细胞减少发生率降低，分别为8% vs 29%。具体细节待后续数据进一步披露。

图9

四、虚得实失——结直肠癌

晚期结直肠癌的强效化疗方案FOLFOXIRI有很好的抗肿瘤治疗效果，但其严重的血液学毒性常为影响患者应用该方案或化疗减量/延迟的主要原因。曲拉西利联合5-Fu的临床前研究显示，曲拉西利可减弱化疗所致的急性血液毒性，使各造血谱系恢复速度更快。亦因此发起了曲拉西利联合FOLFOXIRI+贝伐珠单抗的临床研究（图10）。主要研究终点为诱导期严重中性粒细胞减少发生率和1-4周期严重中性粒细胞减少的持续时间。次要研究终点为PFS/OS和患者自报告结局（PRESERVE 1）。该研究达到了共同主要研究终点，诱导期严重中性粒细胞减少发生率从20%降至1%（p<0.001），第1至第4个周期严重中性粒细胞减少症平均持续时间从1.3天缩短至0.1天（p<0.001）。此外，曲拉西利治疗患者因化疗诱导的腹泻发生率较安慰剂组显著降低，3/4级腹泻率降低了50%，任何级别腹泻率降低了30%，体现了曲拉西利对肠道细胞的保护作用。但早期抗肿瘤疗效数据ORR显示，曲拉西利组对比安慰剂组分别为50% vs 61%，考虑到其可能对生存的影响，G1将PRESERVE 1研究停止。

图10

这亦提示我们在选择曲拉西利进行化疗患者骨髓保护时，要注意其适应症。若对CDK4/6抑制剂敏感的肿瘤细胞被阻滞在G1期，会影响化疗药物对肿瘤细胞的杀伤。但若经基因检测证实，发生了RB1失活突变的实体瘤，肿瘤细胞由G1到S期不受抑制，无法被CDK4/6抑制剂阻滞在G1期，从机制上来讲，或可存在使用曲拉西利进行骨髓保护的合理性。也期待未来有相关的临床研究开展予以证实。

小结

曲拉西利的骨髓保护作用机制，与传统促造血生长因子完全不同，在骨髓保护领域具有划时代的意义。晚期SCLC的三项研究（G1T28-02、05、03）总体显示曲拉西利可显著降低血液学毒性，不影响生存；局晚期同步放化疗小细胞肺癌可否应用曲拉西利骨髓保护尚需验证。晚期三阴性乳腺癌的III期研究（PRESERVE 2）有心栽花，却未取得OS胜利，回归其骨髓保护作用。晚期结直肠癌（PRESERVE 1）研究显示曲拉西利显著降低严重ANC减低发生及腹泻发生，但因早期疗效ORR显示出倾向安慰剂组的趋势，研究停止。因此，其在使用过程中要注意癌肿适应症，其他癌肿的探索性应用亦需以药物机制、基因特点作为基础。