Cancer Res：南京医科大学丁强团队发现FANCI可作为增强PARP抑制剂在乳腺癌治疗中起作用

乳腺癌是全球公共卫生的重大关切，其高死亡率迫切需要创新的治疗策略。虽然PARP抑制剂在某些患者群体中显示出疗效，但其应用主要局限于具有同源重组缺陷的癌症。

2024年7月22日，南京医科大学丁强团队在Cancer Research在线发表题为“FANCI Inhibition Induces PARP1 Redistribution to Enhance the Efficacy of PARP Inhibitors in Breast Cancer”的研究论文。该研究发现抑制FANCI可以作为一种增强PARP抑制剂在乳腺癌中疗效的治疗策略。

在乳腺癌中，FANCI表达升高与预后不良及细胞增殖和迁移增加相关。FANCI与PARP1相互作用，抑制FANCI限制了PARP1的核定位及其功能。重要的是，在没有BRCA突变的情况下，抑制FANCI使乳腺癌细胞对PARP抑制剂talazoparib更加敏感。此外，CDK4/6抑制剂palbociclib通过抑制FANCI增强了乳腺癌细胞对talazoparib的敏感性。这些发现表明，靶向FANCI可以增强PARP抑制剂在乳腺癌治疗中的疗效。

乳腺癌已经成为138个国家中最常见的恶性肿瘤，超越了肺癌。它也是女性癌症相关死亡的主要原因，发病率（11.7%）和死亡率（6.9%）均在上升。预计到2040年，乳腺癌的发病率和死亡率将在亚洲，尤其是中国达到高峰。这些统计数据突显了乳腺癌作为全球主要公共卫生问题的重要性。

近年来，转化医学和临床研究取得了显著进展，其中引入了多聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂。PARP抑制剂通过抑制PARP的酶活性并增强其在DNA上的结合来发挥作用。这种对DNA的PARP结合会导致癌细胞内DNA单链断裂的积累，并在细胞分裂过程中进一步发展成双链断裂（DSBs）。因此，PARP抑制剂可以特异性地靶向那些HR修复功能受损的细胞，最终诱导细胞死亡。

模式机理图（图片源自Cancer Research ）

然而，该领域仍面临几个挑战。首先，化疗耐药性是导致患者死亡率高的一个因素，PARP抑制剂也存在耐药性。PARP抑制剂的耐药性通过多种机制产生，包括HR修复的恢复和DSBs的稳定化。因此，理解药物耐药机制并开发创新策略以克服耐药性是改善乳腺癌患者治疗效果的关键。其次，尽管这些靶向疗法在特定患者群体中显示出疗效，如携带乳腺癌易感蛋白（BRCA）突变的患者，但其应用仍然有限。然而，新兴数据表明，PARP抑制剂可能对缺乏BRCA1/2突变的乳腺癌具有潜力。这可能与HR修复中的其他分子缺陷有关。针对HR修复破坏的创新联合治疗策略以及利用PARP抑制剂的脆弱性，在各种癌症类型中显示出良好的临床试验结果，包括乳腺癌。

为了实现这些目标，作者的研究探讨了一种新的联合治疗策略，涉及抑制Fanconi贫血补体组I（FANCI）以增强PARP抑制剂的疗效。FANCI是一种公认的蛋白质，在癌细胞的HR修复中发挥重要作用，表明它可能对PARP抑制剂的有效性产生影响。它也是Behan等人通过在324个人癌细胞系中进行的基因组规模CRISPR-Cas9筛选中确定的628个潜在靶点之一。现有文献强烈支持乳腺癌与由Fanconi贫血（FA）/BRCA途径介导的DNA修复缺陷之间的关联，FANCI属于这一途径。此外，在乳腺癌患者中报告了FANCI的频繁种系突变，这表明它可能在作者研究中的易感性筛查中有所涉及。

在本研究中，作者观察到乳腺癌中FANCI的表达水平升高，并且与不良预后相关。它可能增加乳腺癌细胞的增殖和迁移。作者还确定了PARP1与FANCI之间的相互作用，特别是在对应于FANCI螺旋结构域2（HD2）的F5结合位点。FANCI的敲降对PARP1的核定位和蛋白功能产生了显著影响。重要的是，作者的实验表明，即使在缺乏BRCA突变的情况下，乳腺癌细胞也对PARP抑制剂talazoparib变得更加敏感。这些发现具有重要意义，因为FANCI像BRCA1/2一样，属于FA/BRCA途径，并积极参与关键的DNA修复过程。作者提出抑制FANCI可能在乳腺癌细胞中诱导出一种“BRCA突变样”状态，使它们对PARP抑制剂更加敏感。值得注意的是，作者的研究还发现，周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂palbociclib可以通过抑制FANCI在体外和体内实验中提高乳腺癌细胞对talazoparib的敏感性。

原文链接：

https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-23-2738