NAT MED：科学家发现新的神经胶质瘤治疗靶点

2017-03-10 wangzhe MedSci原创

弥漫性内皮神经胶质瘤（DIPG）是一种高度危险的儿科脑干肿瘤，其特征是快速和渐进性导致患者死亡。在超过80％的这类肿瘤中组蛋白H3的杂合位点发生突变，并导致赖氨酸 - 甲硫氨酸置换（H3K27M）。

弥漫性内皮神经胶质瘤（DIPG）是一种高度危险的儿科脑干肿瘤，其特征是快速和渐进性导致患者死亡。在超过80％的这类肿瘤中组蛋白H3的杂合位点发生突变，并导致赖氨酸 - 甲硫氨酸置换（H3K27M）。

这种组蛋白突变体的表达伴随着多梳抑制复合物（PRC2）介导的H3K27三甲基化（H3K27me3）水平的降低，这被认为是DIPG肿瘤发生的促进原因。尽管发现H3K27me3的水平降低，但我们仍然在H3K27M6,7阳性的DIPG细胞中检测到PRC2活性。为了研究H3K27M和PRC2在DIPG发病机制中的功能作用，我们分析了H3K27M突变体DIPG细胞的表观基因组，发现H3K27M与H3K27乙酰化（H3K27ac）的增长相关。

根据以前的生化数据，大多数突变的H3K27M-K27ac核小体与活动转录基因位点的溴结构域蛋白位于同一空间位置上，而PRC2则并不处于这一位置;这表明H3K27M并不结合PRC2染色质。残余的PRC2通过抑制神经元分化和功能活性来维持DIPG增殖潜能。最后，为了检查阻断突变H3K27M-K27ac核小体在DIPG细胞中募集溴结构域蛋白这一方法的治疗潜力，我们在体内试验中用BET溴结构域抑制剂进行治疗，并证明它们有效抑制肿瘤进展，因此鉴定这类化合物为潜在治疗位点。

原始出处：

Piunti A, Hashizume R, Morgan M A, et al. Therapeutic targeting of polycomb and BET bromodomain proteins in diffuse intrinsic pontine gliomas[J]. Nature Medicine, 27 February 2017.doi:10.1038/nm.4296

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作者：wangzhe

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