Nature：突变p53基因可能改善肿瘤患者的生存期

2015-05-28 范伟 译 MedSci原创

突变p53肿瘤生存期

背景：p53上的错义突变产生异常的蛋白质而废除肿瘤抑制功能，这可以得到致瘤的功能获得性活性，进而促进恶性肿瘤进展、入侵、转移和化学耐药。特别是在肿瘤组织中，突变p53(mutp53)蛋白经历大规模的变构稳定性，这是得到功能获得性活性的关键要素。尽管目前全球有约1100万名的肿瘤患者表达高度稳定突变的p53，但是目前突变p53在体内是否是治疗的靶标依然是未知的。方法：这里我们使用新型的突变p53小鼠

背景：p53上的错义突变产生异常的蛋白质而废除肿瘤抑制功能，这可以得到致瘤的功能获得性活性，进而促进恶性肿瘤进展、入侵、转移和化学耐药。特别是在肿瘤组织中，突变p53(mutp53)蛋白经历大规模的变构稳定性，这是得到功能获得性活性的关键要素。尽管目前全球有约1100万名的肿瘤患者表达高度稳定突变的p53，但是目前突变p53在体内是否是治疗的靶标依然是未知的。

方法：这里我们使用新型的突变p53小鼠模型表达非活化R248Q突变(floxQ)，显示肿瘤依赖于持续突变p53的表达。在他莫西芬-诱导的突变p53消融下， 异体异位移植和原位肿瘤抑制它们的增长，因此扩展了动物存活率达37%，晚期肿瘤凋亡和肿瘤回归或停滞。HSP90 / HDAC6在癌症中相比于正常组织中显著上调，是突变p53稳定性的主要决定因素。

结果：我们发现长期HSP90抑制显著扩展了突变p53 Q / -(R248Q等位基因)和H / H(R172H等位基因)小鼠的存活达59%和48%，但相应的p53 - / -基因却没有。这种突变p53依赖的药物效应在以17 DMAG +SAHA处理的H / H小鼠上和潜在Hsp90抑制剂ganetespib处理的H / H和Q / -小鼠上有效。值得注意的是，药物活性与诱导突变p53的退化，肿瘤细胞凋亡和预防T细胞淋巴瘤的生成有关联。

结论：这些数据验证了突变p53作为癌症特异性药物靶标是可行的。

原始出处： 

Alexandrova EM1, Yallowitz AR1, Li D1, Xu S1, Schulz R2, Proia DA3, Lozano G4,
stabilized mutant p53 for treatment.Nature. 2015 May 25. doi: 10.1038/nature14430. 

作者：范伟 译



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