Adv Sci：复旦大学王鲁等团队合作研究揭示Wnt通路转录调控抑制结直肠癌肿瘤生长并增强化疗敏感性

Wnt/β-catenin/转录因子（TCF）转录活性在结直肠癌（CRC）癌变中起着不可或缺的作用。然而，迄今为止，由于不良和严重的副作用，尚无针对该途径的药物用于临床实践。

2024年11月27日，复旦大学王鲁，赵一鸣，Xu Weiqi，上海交通大学Xiao Guangkai共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Targeting the NOTCH2/ADAM10/TCF7L2 Axis-Mediated Transcriptional Regulation of Wnt Pathway Suppresses Tumor Growth and Enhances Chemosensitivity in Colorectal Cancer”的研究论文。该研究为开发小分子抑制剂提供了一个有希望的候选药物，并揭示了CRC的潜在治疗靶点。

研究发现Wnt通路的转录调控在结直肠癌中被激活并与肝转移相关。通过高通量筛选该类器官活生物库中12种结直肠癌和3种结直肠类器官的24种抑制剂，发现adavivint在结直肠类器官中具有抗肿瘤活性和低毒性，不依赖于典型的Wnt/β-catenin信号传导。在机制上，ADAM10被筛选为优势蛋白特异性调节NOTCH2蛋白表达的靶点，NOTCH2介导Wnt通路的转录调节。NOTCH2不直接与典型Wnt/β-catenin信号通路下游关键转录因子TCF7-like 2 （TCF7L2）相互作用，而是直接激活TCF7L2和Wnt靶基因MYC、JUN、CCND1/2的转录。此外，使用adavivint或阻断ADAM10/NOTCH2/TCF7L2信号通路可增强CRC细胞的化学敏感性。

结直肠癌（CRC）是最常见的恶性肿瘤之一，也是癌症相关死亡的主要原因。大约50%被诊断为结直肠癌的患者发生肝转移，5年生存率低于10%。手术干预、全身化疗和靶向治疗，如西妥昔单抗和贝伐单抗，是结直肠癌肝转移的主要治疗选择。由于其相当大的异质性和复杂性，结直肠癌对化疗和靶向治疗的反应各不相同，治疗过程中获得性耐药严重阻碍了治疗效果。改善化疗耐药转移性结直肠癌患者的预后仍然是一个挑战。因此，迫切需要新的治疗靶点来克服结直肠癌的耐药性。

结直肠癌是由APC、TP53、KRAS等多种基因突变积累引起的。具体来说，APC突变介导的Wnt信号通路的过度激活是CRC癌变的关键驱动因素，大约80%的CRC病例存在APC突变。在机制上，APC突变加速了β-catenin的核积累，导致其与转录因子(TCF)/淋巴细胞增强因子（LEF）结合，激活经典Wnt通路下游靶基因MYC、JUN等的转录。此外，Wnt通路的激活还通过影响肿瘤微环境、细胞增殖、凋亡、自噬、代谢、侵袭和迁移来促进结直肠癌的进展。此外，Wnt通路可以与Notch和Sonic Hedgehog通路串扰，对癌症治疗具有重要意义。尽管Wnt通路在肿瘤发生和肿瘤发展中起着至关重要的作用，但越来越多的研究报道它受其他通路的调控，包括KRAS、磷酸肌苷3-激酶-Akt和Notch通路。这些发现表明，靶向关键的上游调控成分可能是治疗Wnt通路活性CRC的理想方法。

adavivint抑制旁路ADAM10/NOTCH2/TCF7L2信号介导的Wnt通路转录调控抑制结直肠癌肿瘤生长和克服化疗耐药的机制（图源自Advanced Science ）

尽管Wnt信号通路在癌变和肿瘤发展中起着至关重要的作用，但目前还没有批准的药物靶向该通路。几种针对典型Wnt/β-catenin通路的抑制剂，目前正在进行临床试验。Wnt信号通路也介导对常规化疗和放疗的耐药性。通过PORCN抑制剂或RSPO3阻断抑制Wnt配体分泌可导致肿瘤快速持续消退。典型的Wnt/β-catenin通路调节细胞增殖、发育、自我更新和分化。然而，Wnt通路抑制剂也会产生靶上的不良反应。尽管PORCN抑制剂在肿瘤负荷小鼠的肠道中没有表现出明显的副作用，但它们会诱导各种靶向剂量限制性毒性，包括骨折。一些研究人员利用3D类器官模型证明，70%携带APC突变的CRC病例表现出独立于Wnt通路激活剂的良好生长状态，这进一步限制了Wnt通路抑制剂的疗效。尽管药物抑制Wnt信号作为癌症患者的治疗选择具有潜力，但寻找有效和低毒的该途径抑制剂仍然是一个重大挑战。值得注意的是，一些针对Wnt通路的抑制剂已经进入II期临床试验。这些化合物通过其他旁路或上游调控途径抑制Wnt信号通路，从而产生较少的副作用。

近年来，肿瘤的3D类器官培养技术得到了发展，该技术能很好地再现原肿瘤的特性，为肿瘤的生物学和药物研究提供了显著的优势。Han等人发现，在转化生长因子- β、TP53和Hippo通路中携带突变的CRC类器官对Wnt通路抑制剂表现出耐药性，这表明需要进行通路靶向治疗。研究通过对CRC类器官和组织的转录组学分析，发现CRC中Wnt通路的转录激活不依赖于典型的Wnt/β-catenin通路，且与肝转移相关。随后，利用类器官模型对靶向Wnt通路的抑制剂进行了高通量筛选，结果显示，advavivint不仅能抑制结直肠癌类器官的生长，而且对结直肠类器官的毒性也很低。从机制上讲，adavivint通过绕过ADAM10/NOTCH2信号通路阻断Wnt靶基因的转录，导致生长停滞和对化疗的易感。研究为结直肠癌提供了一种有前景的小分子抑制剂和治疗靶点。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202405758