基于药学角度谈对新冠特效药Paxlovid的几点思考!
作者：王焱
审稿：孔祥文
单位：北京中医药大学第三附属医院
来源：北中医三附院药学部
1 辉瑞新冠药Paxlovid 是由什么成分组成的？
答：Paxlovid这个药是一个复合药剂。与传统复方制剂不同，它并非是把多个药物成分压缩在一个片子里或灌装在一个胶囊里，而是由两种不同颜色的药片组合作为一次给药剂量。
（Paxlovid实物药品图 素材来源：百度图片）
正如您在图片上所看到的，Paxlovid的一次剂量是由白色的1片100mg规格利托那韦药片+2片粉色的150mg规格的奈玛特韦药片组合而成。在包装设计方面，还贴心的在一个药板上通过银白色和浅蓝色的颜色差别，为您区别出了Morning Dose（日间剂量）与Evening Dose（夜间剂量），怕您拿错药片吃串了。
2 为什么辉瑞把这奈玛特韦和利托那韦两个药物捆绑在一起呢？
答：因为奈玛特韦和利托那韦的药物组合有点类似于中药方剂配伍中的一君一臣，一主一辅的搭配设计。具体来说，奈玛特韦属于3CL蛋白酶抑制剂，它负责对付新冠病毒的转录酶靶点，但它有个小缺陷，就是容易被肝药酶CYP3A快速代谢降解，导致体内快速失去药效活性。
而利托那韦呢，尽管没有实验证明其抗新冠病毒的作用，但是其具有相当强力的抑制肝药酶CYP3A活性的能力，于是就正好拿来去保护奈玛特韦在体内不被快速代谢掉，让奈玛特韦发挥药效时间更长，药效更强。
3 Paxlovid的所批准的适用人群是怎么描述的？
答：根据我国国家卫健委发布第九版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》，其中关于Paxlovid的适用人群的描述是：
适用于发病 5天以内的轻型和普通型且伴有进展为重型高风险因素的成人和青少年（12-17岁，体重≥40kg）。
也就是说，第九版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》并没有把这个药推荐作为危重症新冠患者的最后兜底的具备力挽狂澜能力的药物。只是把它作为一个阻止病程发展药物，阻止高风险患者的新冠病程向危及生命的重症去进展。
4 所谓的“进展为重症的高风险因素”怎么理解？
答：这个风险因素根据第九版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》的资料显示，主要包括以下几个因素：
①伴有高龄（65岁以上）
②有基础疾病，如慢性肾脏疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等
③免疫功能缺陷（如艾滋病患者、长期使用皮质类固醇或其他免疫抑制药物导致免疫功能减退状态）
④肥胖 BMI指数≧30
⑤重度吸烟患者
也就是说，上述风险因素只要具备其中任何一条，且是在发病确诊阳性的最初5天内的成年人，理论上都算符合Paxlovid药物的适用的人群。
5 Paxlovid这个药，可以新冠核酸阴性人群预防性使用吗？
6 Paxlovid的发挥药效的机制是什么？
答：这两个问题，看似无关，但是请允许我放在一块回答。
首先我可以明确地说，目前没有任何资料中建议核酸阴性人群预防性使用Paxlovid。其次，从药效机制上讲，上文中我曾提到奈玛特韦是具有抗新冠病毒能力的，但是深究它的机理机制，就会发现它并不能阻止新冠病毒侵染健康细胞，也没办法像手撕敌人一样直接把病毒砍得七零八落。实质上简单的说，它是通过阻断病毒侵入人细胞之后的转录复制过程，压制病毒在体内的数量，为您的免疫系统产生足够数量的抗体争取一个缓冲时间。真正消灭撕碎病毒的过程终归还是要靠自己的免疫抗体来完成。
7 Paxlovid这个药的安全性如何？
答：利托那韦在上文中有提过是强力的肝药酶抑制剂，但是对于那些需要被肝药酶适度代谢以保证安全性的药物而言，利托那韦的肝药酶抑制能力是一把不折不扣双刃剑。
药师建议：因为利托那韦的存在，Paxlovid不得与高度依赖肝药酶CYP3A进行清除且其血浆浓度升高可能导致严重和/或危及生命的不良反应的药物联用，如哌替啶、胺碘酮、秋水仙碱、氯氮平、洛伐他汀、辛伐他汀、西地那非、三唑仑、咪达唑仑等。也不得与肝药酶CYP3A强诱导剂联用，如阿帕鲁胺、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福平、圣约翰草（贯叶连翘）等。
这里药师就他汀类药物稍微展开提示一下：
因目前老年人群在使用他汀类药物比例较高，而一些他汀类药物正需要肝药酶CYP3A进行代谢，特别是洛伐他汀，辛伐他汀，如果同时期服用的话会使横纹肌溶解症这一严重不良反应的风险升高。那其他的他汀类药物呢？这里请您允许我援引在上半年使用过Paxlovid药物的上海同行的观点。
上海浦东医院药剂科在其发表的论文中提出：
阿托伐他汀虽然对肝药酶CYP3A的依赖程度较低，但联用利托那韦时其血药浓度增加，可能是转运蛋白受抑制的原因，从而导致患者不良反应发生率的提高（包括横纹肌溶解症），说明书及指南均推荐与Paxlovid联用应予最低剂量或治疗期间暂停联用。所以您看，即便是对肝药酶CYP3A依赖程度较低的阿托伐他汀，仍然不被建议在Paxlovid治疗期间内正常使用。
8 要注意的相互作用药物这么多记不住怎么办？
答：确实有太多的药物可能需要正常的肝药酶活性，面对茫茫药海，给大家普及一个国外的快速查询抗新冠药物相互作用的网站，https://www.covid19-druginteractions.org/checker
提示一下，左边【COVID Drugs】这栏没有Paxlovid选项，需要选择Nirmatrelvir/ritonavir（奈玛特韦/利托那韦），中间【Co-medications】这栏选择同时期需要使用的其他药物英文名。之后右侧【Drug Interactions】这一栏就会自动弹出联用分析意见。大家可以借助在线翻译软件查询使用。
9 吃了Paxlovid核酸检测转阴就万事大吉了？
答：非也。
请看下面的资料No.1。（来自中新社的报道）
美国总统拜登应该算是美国能接受最好医疗条件的几个人之一了吧。但是在确诊之后，即便遵循医生建议立即接受Paxlovid完整的5天一疗程，过了几天新冠检测复阳了，这是白宫御医亲口承认的。
再看资料No.2（凤凰新闻7月1日的新闻报道）
美国疾控中心CDC的顶级传染病专家褔奇博士在服用辉瑞药物一个5天完整疗程结束后，过了几天复阳了。
所以即便是您符合辉瑞药物的适应人群要求，即便您严格遵照说明书指导规范用药，即便疗程结束后头几天您欣喜的发现新冠检测转阴了，请您不要立马放松警惕，您还需要再持续的、严肃的完成后续的每日新冠检测，时刻注意您身体的异常信号，及时向接诊您的医生咨询或反馈相关信息。
目前药师对paxlovid干预后复阳情况能说的解释是，正如我前文所说，这个药物本质是暂时压制住病毒的转录复制，不能直接粉碎病毒颗粒，不能消灭病毒的致病活性，所以如果您的免疫系统并不强大而高效的话，是存在概率那些被药物暂时压制的病毒重新又活跃被检测到。
假如您药物干预后真复阳了，这里我也提倡您请保持乐观的心态，配合医生的临床指导意见，及时调整作息，适当休养和补充营养素。
10 特殊的肝肾异常患者及妇幼患者该如何用Paxlovid ?
肝功能异常者：轻度（ Child-Pugh A 级）或中度（Child-Pugh B级）肝功能损害患者不需调整剂量。严重肝功能损害（Child-Pugh C 级）不建议严重肝功能损害的患者使用该药。（这个Child-Pugh分级请您向内分泌科或肝胆科医生咨询）
肾功能异常者：根据肾小球滤过率( eGFR) 来调整剂量。
①轻度肾功能损伤( 60 mL /min≤eGFR＜ 90 mL /min) 患者无需调整剂量。
②中度肾功能损伤者( 30 mL /min≤eGFR ＜ 60 mL /min) 推荐使用奈玛特韦( 1 片 150 mg) 和利托那韦( 1 片 100 mg) ，两种片剂一起服用，2 次/d，服用 5 d。
③严重肾功能损害( eGFR ＜30 mL/min) 患者不推荐使用 Paxlovid。
妊娠期和脯乳期妇女患者：简单直白的一点说，抱歉目前的安全性证据不足，您需要在孩子和药物之间二选一取舍。
未成年患者：如果必须使用，需要同时满足三个条件：
①不低于12周岁 ②体重不低于40公斤 ③具有至少一项前文提到的高风险因素
OK，药师最后想说的是，Paxlovid是治疗新冠病毒的有效药，但称不上“特效药”。固然对于框架内的目标适用人群，资料显示能获得预期的收益。但是从机制上它既对病毒的快速传播束手无策，也不是那个能逆转危重症已发生细胞因子风暴的力挽狂澜者。
作者：重症医学
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