Paxlovid治疗新冠病毒感染后转阴，再复阳的疑云，神话破灭，还是啥回事？

辉瑞新冠口服药Paxlovid正经历一场巨大危机。4月底以来，多家外媒报道：一些服用Paxlovid的患者转阴后复阳。而且，5月3日，辉瑞2022年一季报显示，Paxlovid一季度营收为14.7亿美元，大大低于销售预期。而且刚刚用于预防新冠病毒感染的临床研究也失败了。

有关复阳事件，最早是4月21日Boston Globe上报道，“不仅是他们的症状再次出现。 许多人报告说，在完成五天的疗程后，感觉好多了，在家快速检测结果呈阴性，几天后又检测出阳性。”这项病例通过预印论文的形式发表，波士顿退伍军人保健系统的研究人员描述了一个复阳病例：一位71岁的男性感染新冠，服用Paxlovid后很快恢复。不过，他在第一次阳性测试后9天复阳，体内病毒水平激增。

l图：71岁患者使用Paxlovid治疗后病毒载量发生的变化

对此，5月3日辉瑞CEO艾伯乐在接受彭博社采访时表示：“吃完一个疗程Paxlovid后，如果新冠症状出现反复，医生应该再给患者第二个疗程用药。”尽管联邦指南只推荐一个为期五天的疗程。 科学家和联邦卫生官员正在努力了解为什么有些人在服用抗病毒药物后会出现反复出现的症状。辉瑞领导人表示，在最近的一项临床试验中，大约 2% 的接受 Paxlovid 治疗的高危患者看到病毒水平反弹。该数字与对照组相当，表明该现象不是由药物引起的。

“Paxlovid 做了它必须做的事情：它减少了病毒载量。然后你的身体应该完成这项工作，”辉瑞首席执行官 Albert Bourla认为。他说，在病毒水平反弹的极少数情况下，“然后你再开一个周期，就像你用抗生素一样，就是这样，”他说。 Paxlovid 可根据 FDA 的紧急使用授权获得，该药物的处方说明称其“未获授权使用超过连续5天”。 言下之意，就是要加疗程。

不过，这一建议遭到了FDA的驳斥。FDA药品评估和研究主管John Farley回应称：目前没有数据支持更长时间给药，不能证明两个五天疗程就能解决复阳问题。另外，FDA 发言人 Chanapa Tantibanchachai 表示，该机构“正在评估完成 Paxlovid 治疗后病毒载量反弹的报告，并将在适当时分享建议。”

知名华裔病毒学家、美国哥伦比亚大学教授何大一用自己的例子进行了说明，它感染新冠病毒后，使用Paxlovid一个疗程后，迅速病毒转阴，然而第一次感染的10天后，他的症状又出现了。他对自己的病毒进行了测序，发现两次感染都是同一病毒株，并传染给家人。何大一教授有意识对两次病毒进行了测序，证明病毒没有任何变化，确实是复阳了，而不是再感染。他认为可能是病毒逃逸了Paxlovid的治疗。

这个问题已经引起了波士顿地区至少两个科学家团队的注意，他们正试图了解是什么导致了这个问题。 对药物有抵抗力？ 患者会很快再次感染吗？ 或者，也许有些人只是需要更长时间地服用药物来产生更有效的免疫反应。南加州大学传染病专家 Jeffrey Klausner 问道。“是否应该再次隔离复发病例？ EUA 是否允许重复治疗，以及 NIH 治疗指南委员会如何考虑将其用于那些具有高复发风险的患者，例如那些免疫受损的患者？”

1、耐药性

蛋白酶抑制剂 (PI) 并不新鲜。 他们有着令人印象深刻的成功记录。 沙奎那韦可以说是药物研究史上最重要的发现之一，由罗氏公司于 1995 年推出，标志着美国艾滋病 14 年历史上死亡率首次开始下降。 PIs 和核苷类药物后来构成了艾滋病鸡尾酒的基础，这些鸡尾酒将感染从某种死刑判决转变为一种慢性的、可控制的疾病。 Invirase 和随后的十几个 PI 挽救了许多患者生命。Paxlovid 抑制病毒的机制（至少到目前为止）与病毒spike中具有多个突变的变体无关，因此，一般认为如此快速耐药似乎不现实的。

目前，我不知道数千个对 Paxlovid 有抗药性的测序变体中的任何一个。 《国际分子科学杂志》2022 发表的一篇综述就谈到这一点：目前，数据仅适用于 SARS-CoV-2 Mpro 的天然变体，尽管针对 SARS-CoV 和 SARS-CoV- 的这些残留物进行了多项研究，但迄今为止尚未发现 PI 抗性变体。 但是，从HIV的治疗来看，确实容易导致耐药性的变体出现。

2. 快速再感染的患者

这个没有意义。 尽管有些人不止一次感染了 COVID，尤其是当 Omicron 出现时，服用 Paxlovid 的人感觉好多了，然后不久就遭受了“第二次”发作，这不符合再次感染的要求。 再感染是指一个人感染了 COVID，经过足够的时间，然后再次被感染。 如果一个人在第一次检测呈阳性后 90 天或更长时间再次检测呈阳性，则该人被视为再次感染。

事实上，此前多项研究比较了再感染的发生率，仍然是相对较低的。在这些研究中，经 RT-PCR 确认的原发性 SARS-CoV-2 感染至少在 6-9 个月内将随后感染的风险降低了 80-93%

3、剂量或治疗时间不足

从身体中清除 SARS-CoV-2 需要多长时间？ 具有讽刺意味的是，这个问题的最佳答案来自于 TOGETHER 随机对照试验，该试验检查了伊维菌素与安慰剂对 COVID 多个参数的影响，其中之一是清除病毒所需的天数（图 1）。

图 1. 在伊维菌素组和安慰剂组中，只有 25% 的参与者在 7 天后清除了病毒。

换句话说，如果只有 25% 的试验参与者能够在不进行治疗的情况下清除病毒，那么实现完全清除病毒的时间必须要长得多，可能需要 2-3 周，甚至更多。

接受 Paxlovid 治疗的患者清除病毒需要多长时间？虽然辉瑞的临床试验无法提供这一精确信息，但该公司确实报告了以下内容： 在 EPIC-HR 和 EPIC-SR 中均观察到，与安慰剂相比，第 5 天的病毒载量降低了约 10 倍，表明对 SARS-CoV-2 具有强大的活性，并且代表了迄今为止报告的最强病毒载量降低COVID-19 口服抗病毒药物，这为我们提供了关于真正发生的事情的可靠线索。

虽然 Paxlovid 的 5 天疗程足以让约 90% 的 COVID 患者远离医院并将其病毒载量降低 10 倍，但可能有一部分人对 Paxlovid 的反应不如其他人或者，也许一开始就具有更高的病毒载量。

匹兹堡大学医学中心的移植传染病专家 Ghady Haidar 表示，可能需要更长的疗程才能从一开始就预防反弹病例，尤其是在弱势患者中。 “我真的不认为 Paxlovid 的五天对于某些免疫功能低下的人来说是足够的，”

在 Globe 文章中提出的三种理论中，这一种是最有意义的，可能性最高。

当然，澳大利亚国立大学传染病专家Peter Collignon教授说，这种再感染可能相对不常见。他说：“这就像服用抗生素治疗感染，对大多数人来说，它可以清除它，但在一些人中它会复发，因为你不一定杀死表面的所有细菌病毒。”“这就是为什么有时你需要一个稍长的疗程。”“我怀疑再感染率很罕见，如果接受治疗的人中再感染率低于1%，我就不会过分担心。”然而，他说这种再感染有可能会滋生新的病毒变种，医生在使用时需要谨慎。

而且，如果不充分治疗，反而更容易诱导病毒的突变，从而对药物产生耐药的可能。

事实上，梅斯医学认为，人类与病毒的斗争中，很少能完全战胜病毒的。至今人类还很少开发出对病毒具有特效治疗药物，有一些药物在刚刚上市时哪怕效果不错，在一段时间以后病毒就会对其发生耐药。如奥司他韦作为流感的特效药物上市，现在效果已然不理想了。虽然最新的巴洛沙韦玛波西酯更为“神奇”，只需要一粒就能治愈流感，但是相信几年以后，同样面临耐药的挑战。人类与病毒的斗争中，更多的是相互适应和预防，而不是想办法杀死它们。网上有一些段子，人类才几千年历史，病毒已存在地球上上亿年了，病毒不把人类干掉就不错了，人类要学会适应病毒。

Paxlovid作为神话一样的新冠口服治疗药物，快速受到质疑，并不是偶然。

参考资料

48342d2c-b3ea-4228-b600-168fca1fded7.pdf (researchsquare.com)

COVID Rebound Following Paxlovid Therapy; Should We Worry? | American Council on Science and Health (acsh.org)

US Seeks ‘Urgent’ Data On Covid Relapses After Using Pfizer’s Drug