Blood：Asrij/OCIAD1可抑制CSN5介导的p53降解，维持造血干细胞静态
2019-04-12 MedSci MedSci原创
中心点：Asrij与COP9信号体亚基CSN5相互作用，可阻断MDM2介导的p53降解，维持小鼠骨髓HSC静止。Asrij是HSCs细胞中野生型p53稳定性的新型调节因子，可用于骨髓增生性疾病的靶向治疗。摘要：肿瘤抑制因子p53失活对肿瘤无限制的生长至关重要。但仅11%的恶性恶性肿瘤患者携带p53突变。导致野生型p53功能异常和促进白血病发生的机制尚未完全明确。干细胞蛋白Asrij/OCIAD1在
中心点：
Asrij与COP9信号体亚基CSN5相互作用，可阻断MDM2介导的p53降解，维持小鼠骨髓HSC静止。
Asrij是HSCs细胞中野生型p53稳定性的新型调节因子，可用于骨髓增生性疾病的靶向治疗。
摘要：
肿瘤抑制因子p53失活对肿瘤无限制的生长至关重要。但仅11%的恶性恶性肿瘤患者携带p53突变。导致野生型p53功能异常和促进白血病发生的机制尚未完全明确。
Saloni Sinha等人首次建立Asrij敲除（KO）的小鼠模型，发现Asrij敲除小鼠可存活、可繁育，无明显异常。但asrij敲除小鼠6个月大时，其外周血细胞计数增多、脾脏重大、骨髓造血干细胞（HSCs）扩增以及髓系细胞比例增加。
缺乏Asrij的HSCs多不能维持静止状态，具有较强的增殖能力。但用亚致死性的伽马射线或多次注射5-氟尿嘧啶给KO小鼠施加压力，可使小鼠的造血干/祖细胞进入增殖衰竭状态，从而减少造血干细胞/祖细胞(HSPCs)的增殖而迅速耗竭。
此外，分子和生化分析显示，在KO HSPCs中，多泛素化蛋白水平升高、Akt/STAT5激活、CSN5（COP9信号体亚基）介导p53泛素化并降解。研究人员进一步发现Asrij可通过其保守的OCIA结构域隔绝CSN5，进而阻断p53降解。与此一致，采用Nutlin-3治疗KO小鼠可恢复p53水平、减低高HSPC频率。
总而言之，Saloni Sinha等研究人员建立了一种新的模拟骨髓增生性疾病的小鼠模型，而且明确了野生型p53的转录后调控对维持HSC静止至关重要，或可作为药物干预的潜在靶点。
原始出处：
Saloni Sinha， et al.Asrij/OCIAD1 suppresses CSN5-mediated p53 degradation and maintains mouse hematopoietic stem cell quiescence.Blood 2019 ：blood.2019000530； doi： https：//doi.org/10.1182/blood.2019000530
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