神经酰胺-话题@MedSci

全文收起 #胸腺基质淋巴细胞生成素#基本知识 TSLP是一种类白细胞介素７（IL-7 ）细胞因子，主要在上皮细胞、平滑肌细胞、角质形成细胞、基质细胞、成纤维细胞、肥大细胞（ MC）、单核⁃巨噬细胞、粒细胞和树突状细胞（ DC)中生成。 TSLP 作为上皮细胞分泌的一种重要的#过敏因子# ，通过与局部浸润的DC细胞和T细胞的相互作用，诱导机体Th2反应的发生，另外TSLP还可以通过对Th1通路的抑制作用，使得机体的炎症反应从Th1向Th2方向转化，在炎症反应中起到了重要的协调和平衡的作用。一、作用机理 1、Th2免疫反应在过敏性炎症中 TSLP 能激活髓样树突状细胞（DC）产生 OX40L，从而触发 Th2炎症反应，OX40 与其配体OX40L是TSLP 信号通路的下游分子，OX40L 调控Th1和Th2细胞的分化过程。与Th2免疫反应相关的细胞因子是IL-4和IL-13,促进B细胞类别向IgE转化，从而导致B细胞抗原特异性 IgE 产生。2、#Th22#免疫反应和Th22免疫反应相关的细胞因子是#IL-22#，一方面，IL-22诱导角质蛋白细胞产生MMP1和MMP3，促进免疫细胞的浸润和表皮的重组。另一方面，IL-22可以下调表皮丝聚蛋白和兜甲蛋白 ( loricrin) 的水平，进而上调S100A7、S100A8 和 S100A9 表达，干扰角质形成细胞的正常分化，角化不全，促进表皮增生，降低皮肤屏障功能。二、相关受体 1、#Toll样受体# TLRs作为模式识别受体的关键成员之一，可以识别多种外源性致敏原，激活DC细胞和T细胞，进而诱导了Th2相关的过敏反应。与TLRs相关的通路有核因子 κＢ（NF⁃κB）、c-jun氨基末端激酶（JNK）、胱天蛋白酶１（caspage-１），可以将过敏原侵袭的胞外刺激信号转化为胞内炎症信号从而诱导 TSLP 表达。 2、#蛋白酶激活受体２#(PAR-2)PAR-2一方面可以通过IL-1介导TSLP表达，从而介导搔抓的机械刺激；另一方面可以通过ROS介导TSLP表达，介导完全抗原刺激。 3、芳基烃受体（AhR）／气道上皮细胞氧化应激途径芳基烃受体（AhR）存在于角质形成细胞中，是结合异生物的配体依赖性转录因子，主要介导环境污染物诱导的TSLP表达。 4、组织胺 H4受体途径组胺由组氨酸经特异性的组氨酸脱氢酶脱羧后形成。目前已确定的 4 种组胺特异性受体分别是：H1、H2 、H3 和 H4 受体。组胺特异性受体可以和粒细胞表面分子发生相互作用从而释放促炎因子，直接反应#过敏#反应的程度。 5、机械损伤诱导 TSLP机械损伤作为一种急性物理刺激，可显著增加皮肤中 TSLP 的水平。三、相关影响 1、介导上皮屏障的损伤与修复损伤指过敏原和炎性损伤介导释放的 TSLP，通过激活STAT5信号通路进一步加重上皮屏障的破坏。修复指刺激Ｔ细胞表达IL-13，通过IL-13Ｒα２途径，激活肝素结合表皮生长因子受体介导气道上皮修复。 2、影响上皮物理屏障影响上皮物理屏障主要表现在以下方面：（1）、裂解紧密连接蛋白、增加上皮渗透率；（2）、抑制上皮钙黏素和 β 联蛋白表达，破坏黏附连接；（3）、下调微丝蛋白表达，降解表皮角质层桥粒；（4）、抑制#神经酰胺#的产生，破坏表皮脂质层。四、讨论一方面可以靶向干预 MAPK、TLR等上游通路可以下调 TSLP 产生;另一方面也可以通过降低#芳基烃受体#（AhR）的表达，提高机体抵御外源性抗原的能力；至于降低核因子-κB（NF-κB）和激活蛋白-1（AP-1）的表达这部分属于下游通路。