Nat Commun：吸烟有益免疫治疗？反了！中国科学家发现香烟烟雾会诱导PD-L1表达，帮助癌细胞逃避免疫

吸烟的人呐，不仅劝不听，还会找一堆歪理，力证“吸烟也不全是坏处”。

例如，吸烟的肺癌患者免疫治疗效果更好这件事，因为科学家们一直没能解答出其中的机制，就免不了成为一些“老烟枪”的挡箭牌。

但是，近日发表在《自然·通讯》上的文章，将这块“挡箭牌”一拳锤得稀烂。

根据中国国家癌症中心周光彪博士及其团队的研究结果，香烟烟雾中的致癌物质可以诱导PD-L1水平升高，PD-L1可以帮助肿瘤细胞逃脱T细胞识别，使T细胞抗癌活性降低，机体免疫力降低，促进肿瘤的发生。

只是恰好，癌症发生后PD-L1水平在一定程度上代表了免疫治疗的效果，水平越高，治疗效果越好。但是治疗效果再怎么好，如果最初就不抽烟，可能压根就没癌症什么事儿。

所以，这种“好的治疗效果”，你还想要吗？

周光彪博士

也就是说，抽烟先把抽烟的人推给了死神，免疫治疗恰好也在这条道上，就把其中一部分抽烟的人给捞回来了。

所以啊，千万别觉得这是好事，要是想通过吸烟提高免疫治疗对肺癌的效果，那绝对是死神面前跳舞了，而且大概率是要在死神面前一直跳下去了。

免疫治疗的实现和应用，无疑是人类抗击癌症历史上十分关键的一步。其卓越的有效性和持久性，都让人对免疫疗法的未来充满期待。

2018年6月，美国《临床肿瘤学杂志》发表了免疫检查点抑制剂迄今随访时间最长研究结果，展现了免疫治疗强大威力：所有晚期非小细胞肺癌患者5年生存率高达16%，较历史数据翻了好几翻，并且，如果患者PD-L1表达水平超过50%，那么5年生存率将高达43%，患者的生存时间和PD-L1表达水平呈正相关。

PD-L1表达水平超过50%的患者，5年生存率更高

但是同时，这项研究也向科学家们提出了新的疑问，吸烟的患者似乎更容易在免疫治疗中受益——在16位活过5年的患者中，有14人（87.5%）有吸烟史，或者正在抽烟。

总不能是吸烟有助于免疫治疗吧？

有人猜想，这是由于吸烟造成了大量的基因突变，肿瘤突变负荷的水平越高，免疫治疗的效果就越好。

周博士则是从免疫逃逸机制的角度来思考的。他认为，可能是烟草中的某些致癌物质促进了肿瘤细胞的免疫逃逸。所以在实验的最开始，周博士就冲着肿瘤免疫逃逸的关键——PD-L1的水平变化去了。

你抽的烟，不仅传给了子孙后代，还成了肿瘤的同党

烟草烟雾的致癌作用在细胞实验中已经能够窥得一斑。在烟雾提取物浓度只有20%-40%的情况下，仅仅2-24小时的烟雾提取物处理，就可以让肺上皮细胞的PD-L1水平显着升高。

不论是正常人肺上皮细胞还是肺癌细胞，都会被烟雾提取物诱导PD-L1表达，而肺癌细胞受到的影响还要更高一些，PD-L1水平几乎是基线时的2倍。

所以，可不是“吸烟有助于免疫治疗”，是吸烟诱导免疫逃逸啊！在烟雾致癌物质的诱导下，高水平的PD-L1帮助肿瘤细胞逃脱T细胞的识别，促进肿瘤发生。

香烟烟雾提取物显着提高了细胞中PD-L1表达 左为正常肺上皮细胞，右为肺癌细胞

研究人员将香烟烟雾中的几种致癌物质分离，分别用它们处理肺上皮细胞，找到了使PD-L1水平上调的关键物质——BαP（苯并芘）。让小鼠口服BαP，可以诱导肺上皮细胞PD-L1水平升高。而使用PD-L1抗体阻断PD-L1，可以有效减少病变面积，抑制肿瘤生长。

BαP致癌可是有前科的，而科学家们也已经发现，苯并芘受体AhR在BαP诱导癌症的过程中发挥了重要作用。那么，阻滞AhR，是否能够挽救一下吸烟诱导的免疫逃逸和癌症呢？

研究人员构建了AhR缺陷型小鼠。果然，在AhR缺失的情况下，BαP对PD-L1的诱导作用减弱了不少，PD-L1水平比野生型小鼠低，也就意味着T细胞活性的相对升高，这下，BαP想要诱导小鼠产生肺癌就没那么容易了，小鼠的寿命显着延长。

在BαP的诱导下，AhR缺失型小鼠肿瘤体积明显较小

于是，AhR和癌症之间的关系引起了研究人员的兴趣。他们对62名非小细胞肺癌（NSCLC）患者做了检测，发现吸烟患者比不吸烟患者的AhR水平较高，相应的PD-L1水平也较高。

并且，AhR的水平还和免疫治疗的效果有关。在接受PD-L1抗体治疗的NSCLC患者中，病情较为稳定的患者中有81.3%的人肿瘤组织的AhR水平都较高。这么看来，AhR也可以作为免疫治疗的一个标志物了。

AhR不仅可以作为标志物，通过抑制AhR来抗癌，效果也不错。

研究人员构建了肺癌小鼠模型，在给小鼠注射AhR抑制剂之后，肿瘤组织的PD-L1水平降低，CD8+、CD4+等免疫细胞水平都有所升高，肿瘤生长被明显抑制，小鼠寿命延长。

AhR抑制剂和PD-L1抗体的联合治疗的小鼠寿命最长（蓝色），PD-L1抗体治疗（绿色）和AhR抑制剂治疗（红色）次之

AhR抑制剂还可以提高PD-L1抗体的免疫治疗效果，免疫细胞水平相比PD-L1抗体单独治疗时要高了不少，小鼠的生存率也有所上升。

在结肠癌和纤维肉瘤小鼠模型中，AhR抑制剂和PD-L1抗体的联合使用也显示出了良好的效果，治疗效果要优于二者单独使用，并未见严重不良反应。

通过这项研究，我们终于解开了“吸烟的肿瘤患者免疫治疗效果更好”这个谜题，也再一次向烟民们提出警告：PD-L1水平都已经升高啦！T细胞都被抑制啦！不要再抽烟啦！

并且，诱导PD-L1水平升高的致癌物质是从香烟烟雾中分离出来的。划重点，烟雾！希望每个不吸烟的小天使都能彻底摆脱二手烟、三手烟、n手烟吧。。。

原始出处：Wang GZ, Zhang L, Zhao XC, et al. The Aryl hydrocarbon receptor mediates tobacco-induced PD-L1 expression and is associated with response to immunotherapy. Nat Commun. 2019 Mar 8;10(1):1125.