王涛教授点评：液体活检，乳腺癌精准医疗的助力器
2017-12-07 王涛 ioncology
目前肿瘤的诊断、监测复发以及转移癌治疗监控，主要还是依靠组织学活检和影像学检查。但是组织学活检是有创操作，同一患者实现多次组织学活检更为困难。影像学检查会面临影像反应病情滞后问题。基于上述不能完全满足临床快捷、方便、损伤小、及时反应病情变化的需求，液体活检技术和理念脱颖而出。液体活检技术是精准检测工具的代表，目前主要包括循环肿瘤细胞（CTC）检测和循环肿瘤DNA检测（ctDNA）等应用于临床研究较
目前肿瘤的诊断、监测复发以及转移癌治疗监控，主要还是依靠组织学活检和影像学检查。但是组织学活检是有创操作，同一患者实现多次组织学活检更为困难。影像学检查会面临影像反应病情滞后问题。基于上述不能完全满足临床快捷、方便、损伤小、及时反应病情变化的需求，液体活检技术和理念脱颖而出。液体活检技术是精准检测工具的代表，目前主要包括循环肿瘤细胞（CTC）检测和循环肿瘤DNA检测（ctDNA）等应用于临床研究较多。
研究一：早期乳腺癌原发灶、转移淋巴结和CTC的分子标志物表达
PD3-02：Comparison of HER2， estrogen and progesterone receptor expression profiles of primary tumor， synchronous axillary lymph node metastases and circulating tumor cells in early breast cancer patients
来自德国埃森市医院和莱比锡医院的研究关注了CTC的分子标志物检测（文稿号：PD3-02）。该研究比较了早期乳腺癌患者原发灶、转移淋巴结和循环肿瘤细胞的分子标志物的一致性，以及与预后包括DFS和OS的相关性。研究入组了2006年-2010年诊断的76例早期乳腺癌。首次诊断时留存血样，用AdnaTest BreastCancer检测CTC；同时检测CTC的EpCAM， MUC-1， HER2， ER 和 PR。研究也对原发灶和转移淋巴结组织标本进行ER、PR和HER2检测。
结果76例血样中，CTC检出率是22%（17/76）。原发灶的HER2阳性率是16%（13/76），ER阳性率是 78% (61/76) ， PR阳性率是75% (57/76 patients)。原发灶、转移淋巴结和CTC间总体不一致率是89%(68/76)。原发灶和转移淋巴结的不一致性，HER2是 10% (p<0.001)， ER是 5% ，PR是 11% (p<0.001)。原发灶和转移淋巴结不一致导致肿瘤亚型改变的比例是16%（12/76， 其中4例HER2变为阳性，3例激素受体变为阳性，3例HER2变为阴性，1例激素受体变为阴性成为三阴性乳腺癌）。
乳腺癌亚型发生改变患者的OS和DFS下降至中位41个月（平均39个月）和56个月（平均51个月）。CTC的分子标志物表达有两种类型：三阴性或HER2阳性型。CTC与原发灶的HER2、ER和PR表达的不一致率分别是16% (12/76)， 83% (63/76 )和 72% (55/76 )。最后研究者总结认为乳腺癌进展过程中，分子标志物会发生改变。患者的预后似乎是和转移淋巴结的亚型更相关。分子标志物检测，发现的乳腺癌亚型转变，可能提示我们能够进行更精准的个体化治疗。
研究二：HER2扩增乳腺癌ctDNA检测
PD3-03：Circulating tumor DNA in HER2 amplified breast cancer： A translational research substudy of the NeoALTTO phase 3 trial
另外一篇报道（文稿号PD3-03）利用3期NeoALTTO试验的HER2扩增病例进行了ctDNA检测的转化探索。该研究收集NeoALTTO研究中新辅助治疗前、治疗2周后和手术前患者血浆，采用ddPCR法检测PIK3CA和P53突变。原发灶的穿刺活检标本也同时做PIK3CA和P53突变检测。
结果入组NeoALTTO研究的455例患者中，69例患者基线标本检测到PIK3CA (55例) 或者 p53 (14 例)突变。这69例患者中，36 (52.2%)例是激素受体阴性，45 (65.2%)例是 T2的肿瘤， 55 (79.7%)例腋结是N0/1。50 (72.5%)例患者计划进行根治性手术，27 (39.1%) 例患者接受了曲妥珠单抗联合拉帕替尼的治疗。新辅助治疗前、治疗2周后和手术前，ctDNA的检出率分别是42% (29/69)，20.3% (13/64) 和6.7% (4/59)。ctDNA检出率与激素受体状态、肿瘤大小、淋巴结状态或计划手术术式无关。
将NeoALTTO研究的分层因素调整后，新辅助前ctDNA检出意味着更低的pCR率(odds ratio， OR 0.16， 95% CI 0.04-0.71， p=0.016)，但是和EFS无关(Hazard Ratio 1.32， 95%CI 0.74-2.37， p=0.345)。治疗后2周和手术前的ctDNA检出均和pCR和EFS无相关性，但由于检验力度不够，还不能最后下定论。研究者最后得出结论认为，伴随PIK3CA 或p53突变的HER2阳性乳腺癌，在抗HER2新辅助治疗前，ctDNA检出可能意味着更低的pCR率。
点评
两篇oster分别显示了液体活检技术在乳腺癌治疗预测以及精准治疗中可能起到的作用。我们知道，CTC数目能够反映晚期乳腺癌患者的预后，目前研究的重点包括其在复发监测中的作用，也包括对CTC的分子标志物进行检测。根据CTC的分子标志物，能够给予患者更精准的治疗。ctDNA的检测在选择精准靶向治疗、预测药物疗效和耐药方面扮演着重要角色，这方面的研究也很多，例如指导PI3K抑制剂选择、指导内分泌治疗药物选择等，本poster的亮点，是在早期乳腺癌新辅助治疗中的疗效预测作用。
此外，第一篇poster也提示我们，目前新辅助治疗策略主要根据原发灶的亚型进行制定，对于有腋窝淋巴结转移的患者，由于其亚型可能和原发灶不一致，有条件的话应该考虑粗针穿刺，并进行激素受体和HER2状态检测，以便制定更加个体化方案。这方面我们自己中心也有这样的经验，发现原发灶激素受体、HER2表达确实和腋窝转移淋巴结有不一致性。对治疗的指导还需要更大样本量研究予以确定。
目前液体活检相关研究正在如火如荼的展开，相信随着液体活检技术的不断进步，相关临床研究的不断开展，一定会在乳腺癌患者的预后监测、疗效预测，耐药监控等方面起到精准判断、精准指导治疗的作用。
注：摘自SABCS2017 poster discussion相关poster
作者：王涛
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