Nat Commun：短链脂肪酸可能会减弱CTLA-4类肿瘤免疫治疗效果
2020-10-13 MedSci原创 MedSci原创
短链脂肪酸是肠道微生物重要的代谢物之一，作为信号分子对宿主的一系列活动产生影响。短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA），也称挥发性脂肪酸（Volatile fatty
短链脂肪酸是肠道微生物重要的代谢物之一，作为信号分子对宿主的一系列活动产生影响。短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA），也称挥发性脂肪酸（Volatile fatty acids，VFA），根据碳链中碳原子的多少，把碳原子数小于6的有机脂肪酸称为短链脂肪酸，主要包括乙酸、丙酸、异丁酸、丁酸、异戊酸、戊酸。
膳食纤维的微生物发酵产物短链脂肪酸（SCFAs）的生物学功能。SCFAs主要由乙酸盐、bingsuan盐和Ding酸盐组成，在调节宿主代谢、免疫系统和细胞增殖方面具有关键作用。SCFAs在盲肠和近端结肠中浓度最高，是结肠细胞能量来源（尤其是Ding酸盐），也可以通过门静脉转运到外周循环中作用于肝脏和外周组织。尽管外周循环中SCFAs水平较低，但它们作为信号分子参与宿主不同的生物过程。
目前的研究中多是强调短链脂肪酸的益处，降低炎症反应，给肠道上皮细胞提供能量，很少见到文章说短链脂肪酸的害处，这个思路是有问题的，体内的任何一种物质的含量都需要在一定的范围内，超出这个范围之后过高或者过低都会对机体产生伤害，短链脂肪酸也是如此，含量过高或者过低都是有害的，需要有一个评价的指标。
肠道菌群的组成影响晚期癌症患者使用免疫免疫检查点抑制剂的临床效果，具体的机制尚不清楚。
在分子层面肠道菌群影响免疫反应主要是肠道菌群的代谢产物实现的。肠道菌群发酵膳食纤维产生短链脂肪酸（这个过程主要在结肠进行）。在小鼠和人体实验中我们评估了短链脂肪酸对CTLA-4抗体药物的影响，发现血液中丁酸和丙酸的含量偏高与CTLA-4阻断的抵抗相关，会出现高比例的 Treg细胞。在小鼠中CTLA-4抗体可以诱导树突细胞中CD80/CD86上调、T细胞中 ICOS的上调、肿瘤特异性T细胞和记忆T细胞的积累，而丁酸则可以抑制CTLA-4抗体的这些效应。在癌症患者中，血液中高水平的丁酸可以抑制伊匹单抗（ipilimumab）诱导的记忆T细胞及ICOS+ CD4+ T细胞的积累以及IL-2的浸润。总之，这些结果提示我们短链脂肪酸限制了CTLA-4抗体的药效。
上述结果显示，短链脂肪酸可能对CTLA-4抗体有一定的负面影响，但是对PD-1/PD-L1类单抗的影响，目前还没有相关研究。但是，这项研究提醒人们：癌症患者使用免疫治疗的过程中不建议过多服用可产生短链脂肪酸的膳食纤维，使用益生菌产品的时候也需要慎重评估。
原始出处：
Coutzac C, Jouniaux JM, Paci A, Schmidt J, Mallardo D, Seck A, Asvatourian V, Cassard L, Saulnier P, Lacroix L, Woerther PL, Vozy A, Naigeon M, Nebot-Bral L, Desbois M, Simeone E, Mateus C, Boselli L, Grivel J, Soularue E, Lepage P, Carbonnel F, Ascierto PA, Robert C, Chaput N. Systemic short chain fatty acids limit antitumor effect of CTLA-4 blockade in hosts with cancer.Nat Commun. 2020 May 1;11(1):2168
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