【神麻人智】乳酸/白蛋白比值与急性呼吸窘迫综合征患者短期死亡率之间的相关性

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一种危及生命的疾病，其主要特点是由于肺泡-毛细血管渗透性增加，导致低氧血症和双侧肺水肿。在住院患者中，ARDS的死亡率约为30-40%。该病可能由多种因素引起，包括直接肺损伤（如肺炎和误吸）和间接肺损伤（如脓毒症、创伤和烧伤）。尽管如此，ARDS的病理机制仍不清楚，且目前缺乏有效治疗手段。因此，尽早识别与预后相关的生物标志物，并及时进行治疗，显得非常重要。

在许多严重的疾病中，组织低灌注和细胞缺氧导致血乳酸水平显著升高。此外，血乳酸水平还受到多种因素的影响，比如肝功能障碍、糖酵解加速以及某些药物的作用（如沙丁胺醇和二甲双胍）。尽管研究已经证实血乳酸水平与危重病患者的死亡率密切相关，但为了避免误诊，我们必须考虑所有可能导致乳酸升高的原因，这大大限制了乳酸作为生物标志物的临床应用。

另一方面，白蛋白能够抑制促炎物质的产生，改善ARDS患者的氧合情况。同时，它与危重病患者的死亡风险降低有关。然而，在评估患者预后时，血清白蛋白的效果也受到多种因素的影响，如慢性疾病、营养不良和白蛋白输注等。最新研究表明，乳酸与白蛋白的比值（LAR）是脓毒症、心跳骤停、呼吸衰竭和急性胰腺炎等多种疾病的预后标志物。然而，LAR与ARDS患者死亡率之间的关系尚不明确。在本研究中，我们利用Mart for Intensive Care IV（MIMIC-IV）数据库的数据，探讨了LAR与ARDS患者28天全因死亡率之间的相关性。

1.材料和方法

1.1研究设计

本研究对MIMIC-IV数据库中的769名ARDS患者进行了回顾性队列研究。该数据库由波士顿麻省理工学院和哈佛医学院共同维护，包含了2008年至2019年期间在波士顿贝斯以色列女子医院ICU入院的73,181名患者的所有信息，包括生命体征、实验室检查结果和其他临床数据。

1.2患者选择

纳入标准为：（1）年龄超过18岁；（2）在ICU中住院时间超过24小时；（3）根据柏林标准在入ICU时被诊断为ARDS；（4）入院后24小时内进行过血浆乳酸和血清白蛋白的检测。根据28天生存状态，将患者分为生存组和死亡组。

1.3数据提取

我们利用Navicat Premium提取以下变量：基线特征（如年龄、性别、种族、吸烟史、入院类型和ICU类别）、ARDS的危险因素（包括肺炎、创伤、非肺源性脓毒症及其他非肺源性因素）、合并症（如慢性阻塞性肺病、高血压、糖尿病、肾衰竭和恶性肿瘤）、疾病严重程度评估评分（如SAPSII、OASIS、LODS和SOFA）、患者入ICU 24小时内的生命体征（心率、平均动脉压、呼吸频率、SpO2）、PaO2/FiO2和PEEP、入院24小时内的血乳酸和血白蛋白水平，以及接受的治疗（如机械通气、肾替代疗法、升压药、皮质类固醇和抗生素）。

1.4统计分析

本研究将使用R软件和STATA软件进行统计分析。首先，通过偏度和峰度检验对连续性变量进行正态性分析。对于正态分布的连续变量，我们将采用t检验；对于非正态分布或非连续性变量，则使用Mann-Whitney U检验；而分类变量之间的差异则通过卡方检验或费舍尔精确检验来比较。接下来，我们将进行单因素Cox回归分析，以识别潜在的危险因素。对于P值小于0.1的变量，将纳入多因素Cox回归分析，以确定独立风险因素。此外，我们还会进行ROC分析，比较LAR、乳酸、白蛋白和SAPSII对ARDS患者28天死亡率的预测能力，并计算这些指标的灵敏度和特异度（AUC）。最后，根据Youden指数确定LAR的最佳截断值，并根据该值将患者分为高LAR组和低LAR组。我们将绘制Kaplan-Meier生存曲线，并利用对数秩检验比较这两组之间的生存差异。

2.结果

2.1人口统计学和临床特征

该研究共纳入769名ARDS患者，其中474名为28天内生存者，295名为死亡者。与以往研究一致，ARDS患者在28天内的全因死亡率为38%。死亡者的平均年龄显著高于存活者（P < 0.001）。两组患者在种族和ICU入住类型方面也存在显著差异（P < 0.05）。死亡组患者更易患有非肺源性脓毒症和肾衰竭，且其疾病严重程度评分（如SAPSII、OASIS、LODS和SOFA）和呼吸频率均较高（P < 0.001）。此外，死亡组的平均动脉压（MAP）和PaO2/FiO2值低于生存组（P < 0.001），这表明他们更可能出现血流动力学不稳定和肺损伤。研究结果还显示，死亡组入院时的乳酸水平显著高于生存组（1.15 [0.63, 2.04] vs 0.62 [0.42, 1.00]，P < 0.001），而血白蛋白水平则明显较低（P < 0.001）。在死亡组中，有88.14%的患者使用了升压药，30.17%使用了肾替代疗法（RRT），29.46%使用了皮质类固醇，这些比例均高于生存组（P < 0.001）。呼吸机的使用比例在死亡组和生存组分别为98.31%和95.57%（P < 0.05）。最后，我们根据Youden指数确定LAR的最佳截断值，并根据该值将患者分为高LAR组和低LAR组。我们将分别绘制两组患者Kaplan-Meier生存曲线，并利用对数秩检验比较这两组之间的生存差异。

2.2LAR是ARDS患者28天死亡率的独立风险因素

生存组和死亡组在年龄、种族、ICU类别、非肺源性脓毒症的患病情况、合并肾衰竭、LAR、乳酸水平、白蛋白水平、疾病严重程度评分以及相关治疗等方面存在显著性差异（P < 0.05）。我们将这些变量纳入单因素Cox回归分析，结果显示，除ICU类别、创伤和机械通气治疗外，大多数变量均具有显著差异。在多因素Cox回归分析的模型I中，我们考虑了LAR以及年龄、性别、种族和吸烟情况等基本信息，分析结果表明LAR与28天全因死亡率显著相关（HR = 1.13；95% CI，1.10–1.17；P < 0.001）。在模型II中，LAR仍然被确认是一个独立的危险因素（HR = 1.11，95% CI = 1.06-1.16，P < 0.001）。此外，年龄、合并肾衰竭、使用升压药、皮质类固醇或抗生素，以及SAPSII评分也是ARDS预后的独立风险因素。

2.3ROC曲线分析和Kaplan-Meier曲线

绘制ROC曲线进一步验证LAR对ARDS患者28天死亡率的预测能力（Fig.2）。LAR的AUC为70.34%（95% CI：66.53%-74.15%），明显高于乳酸的68.00%（95% CI：64.11%-71.88%）和白蛋白的63.17%（95% CI：59.13%-67.20%）。此外，LAR与SAPSII（73.44%，95% CI：69.84%-77.04%）的AUC之间并没有显著差异。LAR的灵敏度和特异度分别为62%和72%，而SAPSII的灵敏度和特异度则为61%和75%。我们根据截断值（0.9055）将ARDS患者分为高LAR组和低LAR组。Kaplan-Meier生存分析显示，高LAR组的ARDS患者在28天内的死亡率明显高于低LAR组（P < 0.001，见图3）。住院死亡率的分析结果也类似（P < 0.001，见图3）。LAR的AUC为70.34%（95%CI：66.53%-74.15%），明显高于乳酸[68.00%（95%CI：64.11%-71.88%]]和白蛋白[63.17%（95%CI：59.13%-67.20%）]。此外，LAR和SAPSII[73.44%（95%CI：69.84%-77.04%]的AUC之间无显著差异。LAR的灵敏度和特异度为62%和72%，SAPSII的灵敏度和特异度为61%和75%。我们根据截断值（0.9055）将ARDS患者分为高LAR组和低LAR组。根据Kaplan-Meier生存分析，高LAR组的ARDS患者的28天死亡率明显高于低LAR组（P < 0.001，Fig.3）。对住院死亡率的分析亦呈现出类似的结果（P < 0.001，Fig.3）。然而，高LAR患者的住院时间较短（Table 4），这可能是由于住院死亡率较高造成。

3.讨论

本研究表明，乳酸与白蛋白比率（LAR）是急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者28天整体死亡率的独立预测因素。此外，LAR的准确性（AUC = 70.34%）高于单独使用乳酸（AUC = 68.00%）或白蛋白（AUC = 63.17%）。同时，LAR的表现不逊色于SAPSII（AUC = 73.44%）。此外，Kaplan-Meier生存分析显示，高LAR组的ARDS患者在28天内的整体死亡率和住院死亡率显著高于低LAR组。

最近，LAR被广泛用于评估重症患者的预后，包括脓毒症、急性呼吸衰竭、急性心肌梗死和创伤性脑损伤等。一方面，乳酸和白蛋白是重症患者常规检测的指标；另一方面，它们包含了更多的信息。乳酸是组织氧合、血液灌注和身体代谢的重要指标，而白蛋白反映了营养状况和炎症情况。一项涵盖4723名患者的八项研究的系统评价和荟萃分析发现，LAR预测死亡的 pooled 灵敏度和特异度分别为0.71和0.68，表明LAR可以预测脓毒症或脓毒性休克患者的死亡率。Lu等人确认LAR是急性呼吸衰竭患者30天死亡率的预测因子（AUC = 64.6%），其准确性高于单独的白蛋白（AUC = 63.1%）或乳酸（AUC = 61.6%），甚至高于SOFA评分（AUC = 64.2%）。然而，目前尚未有使用LAR预测ARDS患者预后的研究。本研究显示，LAR（AUC = 70.34%）是ARDS患者28天整体死亡率的独立预测因素。LAR的准确性（AUC = 70.34%）高于单独的乳酸（AUC = 68.00%）或白蛋白（AUC = 63.17%），同时，LAR的表现也不逊色于SAPSII（AUC = 73.44%）。Kaplan-Meier生存分析显示，高LAR组的ARDS患者在28天整体死亡率和住院死亡率方面显著高于低LAR组，但住院时间较短。这可能是由于ARDS患者的住院死亡率较高。考虑到组织缺氧和炎症反应，LAR可能比炎症生物标志物更能有效预测ARDS患者的预后。

在本研究中，我们比较了LAR和SAPSII在预测ARDS患者28天死亡率方面的表现。在之前的研究中，SOFA评分几乎是预后判断的首选工具。SAPSII和SOFA都是临床上用于重症患者的常用评分系统。SOFA评分在预测住院时间和死亡风险方面更为有效。SAPSII评分系统包括多个生理和临床参数，如呼吸频率、氧合指数、平均动脉压等与ARDS相关的指标。以前的研究已经确认SAPSII在ARDS患者中的预测价值。与这些研究类似，多变量Cox回归分析显示SAPSII是ARDS患者28天整体死亡率的独立预测因素。因此，我们通过ROC分析比较了LAR和SAPSII的预测能力，结果表明LAR（AUC = 70.34%）与SAPSII（AUC = 73.44%）的预测能力相当。这表明，仅使用乳酸和白蛋白的LAR在预测能力上与包含众多参数的SAPSII相似，这将简化临床工作。

本研究存在一些局限性。我们选择28天死亡率作为主要预后指标，但未基于MIMIC-IV数据库（一个记录2008年至2019年期间数据的开放医学数据库）检测患者的生存状态。应开展多中心前瞻性研究，详细记录ARDS患者的生存时间，以确定LAR的预测价值。此外，肝功能异常、如沙丁胺醇、二甲双胍等药物可能影响乳酸代谢。我们无法排除可能影响ARDS患者LAR水平的所有影响因素，这可能对我们的结论产生干扰效应。此外，本研究使用了柏林定义的ARDS，这可能导致使用高流量鼻氧疗法（HFNO）的患者被遗漏。未来的前瞻性研究应使用新的全球ARDS定义，以进一步确认LAR在ARDS患者中的预测价值。

4.结论

本研究表明，LAR可作为预测ARDS患者28天总死亡率的独立危险因素。这一结果将为麻醉科和重症监护室医生提供一种与SAPSII预测效果相当但更为便捷的工具，有望更及时地识别预后不良的ARDS患者。