Nat Metab两篇：吃二甲双胍减肥 = 运动锻炼？!

二甲双胍（Metformin）通过抑制肝脏葡萄糖的产生而具有降低血糖作用，是治疗2型糖尿病的一线药物，也是全球最常用的处方药之一，全世界有超过1.5亿人在服用二甲双胍。

许多服用二甲双胍的人出现了体重减轻，但二甲双胍究竟是如何产生的减肥效果，目前还不完全清楚。二甲双胍被认为通过诱导GDF15表达来抑制食欲，从而发挥减肥作用，但最近的一些研究显示，这并非唯一或主要机制。

2024年3月18日，Nature Metabolism 期刊同期发表了两篇论文，这两项研究均显示，二甲双胍通过诱导代谢物Lac-Phe的产生来发挥降低食欲和减肥的作用。而Lac-Phe是不久前斯坦福大学 Jonathan Long 教授团队发现的在剧烈运动后产生的具有抑制食欲和减轻肥胖作用的小分子代谢物。

这两项最新研究表明二甲双胍与剧烈运动通过同一个途径来抑制食欲，这为新型减肥药物的开发铺平了道路。这两篇论文分别来自都柏林圣三一大学的 Lydia Lynch 团队和斯坦福大学的 Jonathan Long 团队。

2022年6月15日，斯坦福大学 Jonathan Long 教授和贝勒医学院徐勇教授团队合作，在 Nature 期刊发表了题为：An exercise-inducible metabolite that suppresses feeding and obesity 的研究论文。

该研究发现，运动锻炼过程中血液中会产生一种小分子——Lac-Phe（由乳酸和苯丙氨酸合成而来），它能够有效减少运动后的饥饿感，从而减少食物摄入，控制肥胖。这一发现提高了我们对运动与饥饿之间相互作用的生理过程的理解。

在这项 Nature 研究中，研究团队对剧烈跑步运动后的小鼠的血浆代谢物进行了全面分析，结果发现，运动诱导产生的最显著的代谢物是一种名为Lac-Phe的改性氨基酸，这种改性氨基酸由乳酸（Lactate）和苯丙氨酸（Phenylalanine）合成而来。乳酸是剧烈运动过程中产生的让肌肉出现酸痛感的副产物，苯丙氨酸是合成蛋白质所需的必需氨基酸。

此外，该研究还发现，在人类和赛马中，剧烈运动同样会诱导Lac-Phe的产生。

在 Lydia Lynch 团队的这篇 Nature Metabolism 论文中，研究团队在7项观察性和干预性研究中发现，服用二甲双胍的人血液中Lac-Phe水平显著升高。而在2型糖尿病患者或健康志愿者中，服用二甲双胍或进食都会升高Lac-Phe水平。该研究表明，二甲双胍这种安全性、耐受性良好，且被广泛使用的药物，可以增加Lac-Phe水平。

在 Jonathan Long 团队的这篇 Nature Metabolism 论文中，研究团队发现，在服用二甲双胍后，小鼠和人类的Lac-Phe水平均有所增加。他们使用CNDP2基因敲除小鼠进一步证明二甲双胍通过抑制肠道上皮细胞的线粒体呼吸链复合物1（Complex I）、增加糖酵解通量和细胞内乳酸量来提高Lac-Phe水平，从而发挥抑制食欲作用。

这些研究共同表明，二甲双胍通过诱导Lac-Phe的产生，发挥抑制食欲和减轻体重的作用，为二甲双胍的的减肥作用提供了机制解释，也为开发新型、安全有效的减肥药物奠定了基础。

Jonathan Long 教授表示，通过注射使用的司美格鲁肽系少年时了良好的减肥效果，而二甲双胍是被广泛使用的安全的口服药物，这些新研究表明，我们可以通过优化二甲双胍这种口服药物，通过影响饥饿感、食欲和能量平衡途径，从而控制体重、胆固醇和血压。这些见解为开发更安全的新型减肥药物打开了大门。

Lac-Phe的价值

Lac-Phe 是一种抑制食物摄入的厌食信号代谢物。药理学 Lac-Phe 注射可减少食物摄入和肥胖。CNDP2 的基因消融可消除 Lac-Phe 的生物合成，使动物对运动和二甲双胍治疗的抗肥胖作用产生抵抗力。作为一种受各种生理刺激刺激的常见信号代谢物，Lac-Phe 在能量平衡之外的作用值得进一步研究。

关键事实：
Lac-Phe 是一种乳酸衍生的信号代谢物，与乳酸代谢和糖酵解通量以及苯丙氨酸水平紧密相关。
CNDP2 是 Lac-Phe 的主要生物合成酶，是基础和运动及二甲双胍诱导的 Lac-Phe 合成所必需的。
CNDP2 是一种普遍存在的胞浆酶，在髓系细胞和肠道和肾脏的上皮细胞中表达水平最高。
运动诱导的 Lac-Phe 合成是由肌肉衍生乳酸的循环水平升高所驱动的。
二甲双胍通过增加细胞内乳酸和增加糖酵解通量来增加 Lac-Phe 合成。
Lac-Phe 的转运蛋白和分子靶标仍然未知。

代谢作用：
Lac-Phe 给药可抑制食物摄入和体重，而不会影响饮食诱导的肥胖小鼠的运动行为和能量消耗。
长期服用 Lac-Phe 可减少肥胖并改善葡萄糖稳态。
运动和二甲双胍诱导的 Lac-Phe 介导饮食诱导的肥胖小鼠体重减轻。
运动诱导的 Lac-Phe 水平与肥胖患者耐力训练期间的脂肪组织损失有关。
Lac-Phe 是二甲双胍相关人类体重减轻的介质。
Lac-Phe 是线粒体功能障碍的生物标志物，可预测脓毒症休克的死亡率。
除了进食调节之外，Lac-Phe 的其他代谢作用仍不清楚。

参考文献：

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