大牛的“家常便饭”！张锋1篇Science，“女神”1篇Nature

2016-10-12 生物探索生物探索

在基因编辑领域，Broad研究所的张锋和加州大学伯克利分校的Jennifer Doudna都是不可否认的大牛人物。尽管因专利问题已针锋相对很久，但两人在近几年取得的多项重要研究成果是有目共睹的。在CNS上发表论文对他们来说犹如“家常便饭”。近日，这两位大牛又分别在Nature和Science杂志上发表了新成果。一起来看看，这次他们又发现了什么吧。

Nature：靶向RNA的CRISPR系统又有新发现

9月26日，在线发表于Nature杂志上的题为“Two distinct RNase activities of CRISPR-C2c2 enable guide-RNA processing and RNA detection”的研究发现了靶向RNA的CRISPR系统中C2c2蛋白更广泛的用途。Jennifer Doudna是这一研究的通讯作者。

研究表明，RNA导向RNA切割酶（RNA-guided RNA-cutting enzyme）C2c2其实具有两种不同的RNA切割活性，而不是像先前研究中描述的只有1种。这两种不同的RNA切割活性有各自的功能：第一种是负责生产导向RNAs，使C2c2能够找到特定靶向的RNA分子；第二种是充当普通的RNA“剪刀”，用来破坏RNAs。

事实上，今年6月发表在Science杂志上一篇题为“C2c2 is a single-component programmable RNA-guided RNA-targeting CRISPR effector”的研究中，来自Broad研究所、MIT、NIH等机构的科学家们率先描述了这种新型靶向RNA的CRISPR系统。张锋和NIH的Eugene V. Koonin是论文的共同通讯作者。

研究中，科学家小组能够利用C2c2精准地靶向和删除特定的RNA序列，降低相应蛋白的表达水平。CRISPR/C2c2系统仅靶向RNA的这种能力提供了高通量特异性操纵RNA的新方法，也补充了CRISPR的基因编辑功能。张锋表示，C2c2的发现使CRISPR系统家族又多了一个全新的工具。

9月发表的其它4篇文章

据不完全统计，除了Nature上的这篇新论文外，Doudna 9月还相继在Molecular Cell、Nature Structural & Molecular Biology以及Nature Communications发表了3篇论文，同时还在Nature Biotechnology上发表1篇综述。具体如下表：

这篇题为“Applications of CRISPR technologies in research and beyond”的综述指出，在研究领域，基于CRISPR的基因编辑技术已经被用于多种途径，如控制转录、改变表观基因组、进行全基因组筛选和染色体成像。此外，CRISPR系统也已经被用于缓解动物的遗传疾病，可能很快会在临床上用于治疗人类眼睛和血液疾病。美国和中国已批准两项临床试验，将使用基于CRISPR/Cas9的技术治疗癌症。除了这些生物医学应用外，CRISPR技术还已被用于促进农作物生长和牲畜饲养，设计新的抗菌剂，以及控制受基因驱动的疾病携带昆虫。

Science：CRISPR技术又有新用途

说完“女神”，再来看看张锋的新研究究竟是什么。9月30日，发表在Science杂志上题为“High-resolution interrogation of functional elements in the noncoding genome”的研究中，科学家们证实，基于CRISPR的技术能够识别控制疾病相关基因的调控元件。张锋和Broad研究所的Neville E. Sanjana是这一研究的共同通讯作者。

研究中，科学家们利用一个大型sgRNA（single guide RNA ）文库鉴定出了影响基因调节的非编码元件。这些基因的功能缺失突变与癌症药物 vemurafenib（用于治疗BRAF V600E突变的转移性黑色素瘤）的耐药性有关；因此，调控这些基因的启动子和增强子元件很受关注。

让科学家们惊讶的是，这一研究中鉴定出的大部分非编码调控元件利用传统技术是无法发现的。Sanjana表示：“相比蛋白质编码基因序列，我们对非编码调控元件的了解并不多。这一研究连同其它的基因编辑筛选将使我们能够发现调控这些基因组重要部分的规则。”

Sanjana的实验室目前正在开发改善CRISPR/Cas9基因组筛选能力的方法，希望能够处理更长的基因组。哈佛大学的遗传学大牛George Church表示，从100万碱基延伸至32亿碱基将是巨大的挑战之一。

值得一提的是，9月29日，发表在Science杂志上的另一篇题为“Systematic mapping of functional enhancer-promoter connections with CRISPR interference”的论文也报道了相似的研究成果。科学家们使用高通量 CRISPRi 筛选技术，在两种疾病相关基因1兆碱基（megabase）距离内发现了非编码调控元件。MD安德森癌症中心的癌症基因组研究者Traver Hart：“这是首次对基因组中增强子区域系统、直接的分析。”

原始出处：

CRISPR toolbox expanded by protein that cuts RNA in two distinct ways

Alexandra East-Seletsky,Mitchell R. O’Connell,et al Two distinct RNase activities of CRISPR-C2c2 enable guide-RNA processing and RNA detection.Nature 26 September 2016

Targeting the Noncoding Genome with CRISPR

Neville E. Sanjana, Feng Zhang,et al High-resolution interrogation of functional elements in the noncoding genome.Science 30 Sep 2016

Charles P. Fulco1, Mathias Munschauer et al.Systematic mapping of functional enhancer-promoter connections with CRISPR interference.Science 29 Sep 2016

作者：生物探索

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