日本厚生省批准全球首个CLDN18.2单抗zolbetuximab一线治疗胃癌！
2024-04-06 梅斯肿瘤新前沿 梅斯肿瘤新前沿
安斯泰来（Astellas Pharma）宣布，其靶向Claudin18.2（CLDN18.2）抗体Vyloy（zolbetuximab）获日本厚生劳动省（MHLW）批准，用于治疗CLDN18.2阳性
近年来，Claudin 18.2 已经成为行业的热门靶点，以 Claudin 18.2为靶点开发的胃癌靶向治疗药物和免疫治疗方法已经取得喜人效果。
3月26日，安斯泰来（Astellas Pharma）宣布，其靶向Claudin18.2（CLDN18.2）抗体Vyloy（zolbetuximab）获日本厚生劳动省（MHLW）批准，用于治疗CLDN18.2阳性、不可切除、晚期或复发性胃癌患者。
比肩HER2，CLDN18.2到底是何方神圣？
Claudin蛋白是一类存在于细胞上的 4 次跨膜蛋白，是构成紧密连接的重要组成部分，截至目前，共发现27 种Claudin蛋白家族成员，可异常表达于各种癌变组织，如 Claudin1 多在结肠癌组织中高表达， Claudin10 多在肝癌组织中高表达，而 Claudin18 则常在胃癌组织中高表达。Claudin18 是目前Claudin 蛋白家族中研究最为深入的一种，包括 Claudin18.1 和 Claudin18.2 两种亚型。
数据分析发现，在病理情况时，CLDN18.2可以表达在胃癌（70%），胰腺肿瘤（50%），食管癌（30%），乳腺癌，结肠癌，肝癌，卵巢癌和肺腺癌上，因此，作为一个泛癌种的靶点， CLDN18.2被给予厚望，成为胃癌领域继HER2之后的第二个重要靶点。
全球首批！首个CLDN18.2单抗一线治疗胃癌！
对于标准治疗失败的晚期或复发胃癌患者，CLDN18.2药物靶点的免疫组化检测已获CSCO/ASCO推荐。目前正在研究的抗 CLDN18.2靶向药以单克隆抗体、抗体偶联药物（ADC）、双特异性抗体以及嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）为主。
其中， CLDN18.2靶向药Zolbetuximab（佐妥昔单抗）于今年2月份被FDA暂时拒绝批准上市，但是并不是因为zolbetuximab的临床数据(包括有效性或安全性)问题。其实在一线治疗中，2023CSCO指南已经特别增加了靶向 CLDN18.2单抗 zolbetuximab 联合化疗一线治疗CLDN18.2阳性且HER2阴性晚期胃癌患者的Ⅲ期 SPOTLIGHT 临床研究结果。
如今，zolbetuximab的获批也算是不负众望，成为 CLDN18.2 阳性晚期胃癌患者的一线治疗新标准。
此次zolbetuximab的获批主要是基于SPOTLIGHT和GLOW临床3期试验的积极结果。
2023年ASCO GI大会上，CLDN18.2单抗Zolbetuximab报道了Ⅲ期SPOTLIGHT研究详细数据。从已经公布试验结果可以看出，相比于安慰剂组（安慰剂＋mFOLFOX6），Zolbetuximab+mFOLFOX6可以降低疾病进展或死亡风险24.9%（HR=0.751；P=0.0066）；接受zolbetuximab组合治疗的患者中位无进展生存期为10.61个月（vs 8.67个月），总生存期也获得延长，中位总生存期为18.23个月（vs 15.54个月）。安全性方面，两组患者发生严重治疗伴发不良反应的比率类似，分别为44.8% vs 43.5%。
GLOW临床研究中，相比安慰剂联合CAPOX组，zolbetuximab＋CAPOX组将疾病进展或死亡风险降低了31.3%（HR=0.687；P=0.0007）。治疗组和安慰剂组的中位无进展生存期分别为8.21个月和6.80个月。在严重不良事件（TEAE）方面，两组的发生率也是相近，分别为47.2% vs 49.8%。
CLDN18.2，未来可期！
目前，世界范围内针对CLDN18.2的研究在单抗、双抗、ADC、CAR-T等方面呈现出齐头并进的态势。如今针对这一靶点的药物已经获批上市，相信随着更多III期临床数据的披露，CLDN18.2将会填补胃癌领域靶向治疗的临床空白。相信在不久的将来，更多的晚期消化道肿瘤患者将会因此受益。
参考文献
1.https://www.astellas.com/en/news/29026
2.关文龙,王风华.2023年CSCO胃癌诊疗指南更新解读:转移性胃癌靶向治疗[J].实用肿瘤杂志,2023,38(4):301-304.DOI:10.13267/j.cnki.syzlzz.2023.048.
3.Kohei Shitara, et al. Zolbetuximab + mFOLFOX6 as 1L treatment for patientswith CLDN18.2+/ HER2-locally advanced(LA)unresectable or metastatic gastric or gastroesophageajunction(mG/GEJ)adenocarcinoma: Primary phase 3results from SPOTLIGHT. 2022 ASCO GI. Abs LBA292.
4. Zolbetuximab + CAPOX in 1L claudin-18.2+ (CLDN18.2+)/HER2− locally advanced (LA) or metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Primary phase 3 results from GLOW. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 36; abstr 405736)
作者：梅斯肿瘤新前沿
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