梳理疾病生物标志物新近进展

2017年3月30日/生物谷BIOON/---个体化医疗正越来越受到临床医学界的重视，而生物标志物是实施个体化医疗的基础。生物标志物(Biomarker)是近年来随着免疫学、分子生物学和基因组学技术的发展而提出的一类与细胞生长、增殖、疾病发生等有关的标志物；能反映正常生理过程或病理过程或对治疗干预的药物反应，在早期诊断、疾病预防、药物靶点确定、药物反应以及其他方面发挥作用。寻找和发现有价值的生物标记物已经成为目前研究的一个重要热点。

近年来随着免疫学、分子生物学和基因组学技术的发展，寻找和发现可靠的早期诊断生物标记物已经成为目前的一个研究热点。小编盘点了近年来和多种疾病早期诊断相关的生物标志物的研究，供大家学习参考。

1.研究发现1型糖尿病发作的新型生物标记物，将助力糖尿病早期诊断！
Diabetic Medicine, February 2017, 34(2):292–294, doi:10.1111/dme.13177

近日，来自都柏林城市大学、埃里克西大学和爱尔兰皇家外科学院的3U糖尿病联盟有了一项突破性研究成果，他们发现了一些可能预测1型糖尿病发展的生物标记物。这些发现近日发表在Diabetic Medicine上，研究人员发现了血液中一种叫做12-HETE的物质可用于诊断1型糖尿病病人，如果病人没有发病，就无法在血液中检测到这个物质。

1型糖尿病人早期检测到12-HETE水平升高意味着这种物质可以和其它因素一起作为这种自身免疫疾病发作的生物标记物。如果他们真的在病人发病之前的样品中检测到了12-HETE，那么研究人员最终很有希望将这个物质与其他物质一起作为生物标记物在人群中进行1型糖尿病的筛查。

2.血检可诊断早期抑郁症与精神分裂症
Experimental Physiology, Accepted manuscript online:13 March 2017, doi:10.1113/EP086212

近日，耶鲁大学宣布开发出可以区分抑郁症和精神分裂症的早期血检诊断工具。通过一种新的生物标志物，可以在这两种精神性疾病的任何发展阶段进行检测。这是第一种可用于抑郁症和精神分裂症患者的生理诊断工具。该项研究结果发表在《Experimental Physiology》，详细介绍了检测的概念性验证工作，以及开发成诊断产品的预期成功率。由于这两种疾病很难通过简单地行为观察来早期发现，因此这种血检方法很有应用价值。

这项新的血液诊断针对的是一种称为精氨酸血管加压素（AVP）的激素，其水平在抑郁症和精神分裂症的患者中存在差异。这种激素调控人体血管收缩和水潴留，它受神经系统细胞信号通路NMDA（altered N-methyl-D-aspartate，N-甲基-D-天冬氨酸）调节。

在研究中，Gunduz-Bruce博士分别检测了7个精神分裂症患者，8个抑郁症患者和10个对照成员的激素水平。结果显示，NMDA受体在患有抑郁症的人体内“过度活跃”，在精神分裂症患者中“功能失调”。抑郁症组具有比精神分裂症组高3倍的AVP浓度，证明血液测试可以基于所选择的生物标记物将两种症状成功区分。

3.PNAS:新突破！几滴血液就可以快速测试“结核病感染”
PNAS, Publication Online:21 March 2017, doi:10.1073/pnas.1621360114
如今，来自亚利桑那州，得克萨斯州和华盛顿特区的一批科学家已经联手开发了首例快速血液检测来诊断和定量活动性结核病例的严重程度。

该团队新开发的基于血液的TB测试不仅胜过目前市场上的所有其他测试，而且仅需要几个小时就能完成。这是至关重要的，因为有效的结核病控制要求患者尽快开始治疗，以降低传播结核病的风险。这项测试也有助于快速评估结核病治疗，这是减少耐药结核菌株发展和传播的重要因素。

研究团队新开发的NanoDisk-MS测定可以显着改善结核病诊断和管理，因为它是可以测量活动性TB感染严重程度的第一个测试。通过准确检测两种蛋白质（CFP-10和ESAT-6）的微小血液水平，TB细菌只能在活动性感染期间释放。

目前的结核病检测常常表现为艾滋病毒阳性结核病患者或非肺组织结核感染者，而这些患者可能需要活组织检查进行诊断。然而，NanoDisk-MS测定法检测到肺和非肺结核病例，具有相似的敏感性（约92％），无论患者的HIV状况如何，并且显示出良好的特异性来区分患有相关疾病的患者（潜伏性TB和非结核分枝杆菌感染率分别为87％和91％）和健康受试者（100％）。

4.Nature：重磅！发现CD4 T细胞HIV病毒库的标志物---CD32a
Nature, Published online 15 March 2017, doi:10.1038/nature21710

在一项新的研究中，法国研究人员发现一种方法能够在服用抗HIV药物的人体内精确地找到给人类免疫缺陷病毒（HIV）提供藏身之所的仍未得到充分理解的白细胞。

为了能够观察和有朝一日中和HIV，这些“病毒库”细胞长期以来是努力根除获得性免疫缺陷综合征（AIDS）和导致它的HIV病毒的最高目标。

当前没有治愈HIV感染的方法，而且被感染者不得不终生服用病毒抑制药物。这是因为在一类被称作CD4 T细胞的白细胞当中，有一小部分白细胞给HIV病毒提供藏身之所，使得它能够在治疗停止后再次浮现和扩散，即便是在几十年后停止治疗，也会如此。

在利用HIV感染者的血液进行测试时，这些研究人员成功地观察到存在于被HIV感染的病毒库细胞表面上的蛋白CD32a。这种蛋白在健康的CD4 T细胞中是缺乏的。

一名HIV感染者大约有2000亿个CD4 T细胞，但是每100万个CD4 T细胞中，仅有一个细胞是病毒库。在大约5升成年人的血液中，有2%的人体CD4 T细胞（大约40亿个）表达这种蛋白。这意味着100微升血液样品含有大约0.8亿个CD4 T细胞，而在这些CD4 T细胞当中，大约80个是病毒库。

不过，一个大的问题是CD32a是否积极参与让这种病毒能够在CD4 T细胞中隐藏起来。如果确实是如此的话，它可能是开发阻断这种隐藏过程的药物的一种诱人的靶标。

美国加州大学圣地亚哥分校AIDS研究员Douglas Richman（未参与这项研究）提醒道，尽管将这项研究描述为“具有潜在重大的意义”，但是CD32a仅在大约一半的CD4 T细胞病毒库中发现到。为了根除潜伏的HIV还需要靶向剩下的不含这种标志物的CD4 T细胞病毒库。

5.Sci Adv：MTA可能用于预测脓毒症患者死亡风险
Science Advances, March 2017, doi:10.1126/sciadv.1602096
最近，杜克大学的科学家发现了一种标志物可用以提升脓毒血症的早期诊断和治疗，改善患者预后，从而挽救患者的生命。这种标志物是一种叫作甲硫腺苷的小分子（methylthioadenosine，MTA），它能预测哪个病人最有可能因脓毒血症而死亡。

这一发现能够帮助病人更好地选择治疗方法，及时地增强或者抑制患者的免疫系统，为脓毒血症治疗提供准确的依据。杜克大学医学院的Dennis教授表示："利用药物治疗因感染引起的机体免疫异常是制药产业的重大难题，已经有超过100项临床实验在该领域失败了，这些临床试验的失败可能并不是因为治疗而失败，而是没有很好地进行疾病诊断。利用我们新发现的标志物，或许能够对脓毒血症患者进行精确分类，使他们获得更好的治疗，甚至恢复原先药物的功效。"

在脓毒血症早期，机体免疫系统会释放大量炎症性细胞因子，部分细胞因子能够激活一种叫作胱门蛋白酶的物质，它能够触发细胞的爆发性死亡（细胞焦亡），从而帮助机体杀死入侵的病原体，但是这个反应如果不加以控制，也能加重机体自身的损伤。

研究中，研究者们发现了MTA分子在甲硫氨酸循环中的作用，这种循环被证明在脓毒血症患者的细胞焦亡中发挥了重要作用。他们检测了脓毒血症幸存者和脓毒血症死亡患者中MTA的水平，发现因脓毒血症死亡的患者体内MTA明显升高。同时，他们发现，这种分子在预测脓毒血症死亡风险的准确率高达80%，其准确率和目前广泛用于医院的APACHE II评分类似。随后，他们通过小鼠实验证明，通过控制患者体能MTA的水平能够改善脓毒血症的症状。

但是，MTA想要运用到临床诊断或治疗，研究者们还有很多工作要做。完善检测工具、明确剂量、阐明MTA在脓毒血症中的作用机制等都是需要进一步研究的工作。如果研究成果能有进一步突破，还需要在患者中进一步验证。

6.PNAS：如何利用简单的血液检测来诊断癌症？
PNAS, 2017, doi:10.1073/pnas.1618088114

最近，一项发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究报告中，来自普渡大学的研究人员通过研究表示，医生们未来或有望利用简单的血液检测来诊断和监测患者的癌症，从而或许就能够降低或消除一些侵入性手段的使用，文章中，研究者在血浆中鉴别出了一系列蛋白质，当这些蛋白水平升高时就意味着患者会患上癌症。

研究者Andy Tao表示，我们对乳腺癌患者的样本进行了分析，但这种血液检测手段似乎对于任何一种癌症和其它疾病都适用，同时该研究还依赖于对血浆中的微泡和外来体进行分析。蛋白质的磷酸化能够诱发癌细胞形成，因此诸如一些磷蛋白质等磷酸化蛋白或许就能够作为指示癌症的候选生物标志物；然而截止到目前为止，研究人员并不能够对血液中的磷蛋白质进行春花，因为肝脏会释放磷酸酶到血液中，而磷酸酶能够对磷蛋白质进行脱磷酸作用。

研究者认为，能够利用血液中的磷蛋白质来进行疾病的检测和监测，文章中，研究者在机体血液样本中发现了将近2400种磷蛋白，同时还发现144种磷蛋白在癌症患者机体血液中的水平明显上升了，随后他们将来自30名乳腺癌患者1毫升的血液样本同6名健康个体进行了对比。研究者利用离心机对红细胞中的血浆进行了分离，随后利用高速和超高速离心方法对微泡和外来体也进行了分离，这些颗粒来自于细胞，能够进入到血液中，或许在细胞间的交流中扮演着重要角色，同时其或许还在癌症转移过程中发挥着重要的作用。

下一步研究人员计划对多种类型癌症中的磷蛋白水平的增加进行分析，来检测是否其所表现出的模式能够指示出患者所患的癌症类型，目前研究人员正在开发一种新技术来帮助医生们将血液样本插入到特殊盒子中来帮助分析血液中磷蛋白的存在，这就降低了对超高速离心过程的需要。

7.Cell Rep：鉴别出能指示恶性卵巢癌患者预后的新型生物标志物
Cell Reports, March 07, 2017, doi:10.1016/j.celrep.2017.02.028
近日，刊登在国际杂志Cell Reports上的一项研究报告中，来自多伦多大学医疗网络 （University Health Network）的研究人员通过研究在高度浆液性卵巢癌的肿瘤细胞表面鉴别出了一种能够进行表达的蛋白分子标记，高度浆液性卵巢癌是一种常见且具有致死性的卵巢癌亚型。

文章中，研究者发现，机体中名为CD151的生物标志物的高水平表达和患者较差的预后直接相关，Medrano博士说道，卵巢癌实际上是很多疾病，通过鉴别CD151以及其在癌细胞生存中所扮演的关键角色，我们就希望后期能够开发出一种新型疗法来靶向作用CD151。

由于生物标志物CD151能够作为卵巢癌患者较差预后的标志物，因此随着未来深入的研究，研究人员或许就有潜力开发出一种临床筛查工具来帮助进行患者的个体化治疗。

在实验室研究中，研究人员利用来自40名患者机体的肿瘤样本细胞系进行分析研究，最终他们发现，CD151能够促进高度浆液性卵巢癌的癌细胞生存，后期研究者对大约1000名患者进行了队列研究，并且对来自患者机体的组织样本进行分析，从而确定了高水平CD151和患者预后较差之间的关联。

8.ACS Nano：突破！科学家利用来自尿液的生物标志物进行早期癌症筛查
ACS Nano, 2017, 11 (2):1360–1370, doi:10.1021/acsnano.6b06131
日前，来自韩国蔚山国家科学技术研究所的研究人员通过研究开发出了一种新技术，该技术能够有效在尿液或血液中有效鉴别出促进癌症发生的物质，相关研究刊登于国际杂志ACS Nano上。文章中，研究人员开发出了一种集成的离心微流体平台（Exodisc），这种设备能够对尿液中的胞外膜泡(extracellular vesicles，EVs)进行分离。

研究人员就开发出了一种快速、具有尺寸选择性的新型平台结构，该平台能够从原始的生物样本中有效分离并且分析纳米尺寸的胞外膜泡结构，比如细胞培养的上清液或者癌症患者的尿液。研究者Hyun-Kyung Woo博士表示，新型平台Exodisc由两个独立的过滤单元组成（尺寸分别为20纳米和600纳米），其能够同时对两个不同的样本进行处理，通过对这种盘状芯片进行旋转，尿液样本就能够通过两个集成的纳米过滤器被转移，从而就能够富集尺寸在20-600纳米范围之内的尿液胞外膜泡结构。

该平台中纳米多孔过滤器中孔的大小能够被任意设置，从而就能够实现从病原菌或不必要的蛋白质中对纳米尺寸的囊泡结构进行有效分离，研究者Cho教授指出，利用Exodisc平台我们就能够在30分钟之内对原始样本中的胞外膜泡进行分离，而且通过离心力来进行过滤的过程完全是自动化完成的，这就能够有效地富集胞外膜泡结构。

这项研究中，研究小组通过分离来自膀胱癌患者尿液中的胞外膜泡，对临床样本进行了检测，而他们就是利用这种桌面大小的离心微粒体系统完成了研究，因此研究人员就能够实现在30分钟内对尿液中尺寸在20-600纳米的胞外膜泡进行自动化富集；研究者Vijaya Sunkara指出，利用分离自膀胱癌患者机体中的胞外膜泡进行ELISA反应就能够发现CD9和CD81高水平的表达，这也就表明，这种方法或许能够被用于临床研究中，来帮助检测尿液中基于胞外膜泡的生物标志物，从而用于对癌症进行诊断。

9.J Cancer：苏州大学教授构建出可准确预测白血病的网络生物标志物
Journal of Cancer, 2017, 8(2):278-286, doi:10.7150/jca.17302

白血病是发达国家癌症死亡的主要原因。国内外一直努力寻找用于白血病诊断的分子生物标志物，但由于白血病的异质性和复杂性，它的发生发展涉及多个分子组分之间的相互作用。因此，目前普遍使用的单个分子标志物具有一定的局限性。网络生物标志物被认为在疾病表征中优于个体分子。

日前来自苏州大学系统生物学研究中心的学者发表论文于Journal of Cancer，名为基于基因表达和蛋白之间相互作用的数据，构建网络生物标志物可准确预测白血病。

该研究整合蛋白质相互作用网络和基因表达数据，在系统层面上对白血病的关键基因进行模块化分析，构建可以为诊断白血病提供依据的网络生物标志物。首先，我们选择蛋白质相互作用网络数据库 PINA 和数据库 GeneGo中白血病相关基因，重建白血病特异性蛋白质相互作用网络。接下来，进一步整合基因表达数据 以识别具有白血病相关性的活性模块。最后，评估候选网络生物标志物的诊断性能。最终得到一个包含97个基因和400条映射关系的网络用于准确诊断白血病。功能富集分析结果显示，该网络标志物中的基因主要富集在白血病等癌症相关通路上。

10.发现血清标志物，能预测个体对免疫疗法的反应！
Cancer Immunology Research, January 2017, 5(1):17-28, doi:10.1158/2326-6066.CIR-16-0206
ANGPT2是一个与血管生成（血管形成）相关的蛋白质。晚期黑色素瘤患者可用免疫检查点抑制剂进行治疗。根据发表在《癌症免疫学研究》杂志，研究人员们发现该蛋白的血清水平能预测和影响这种疗法的结果。

“在这项研究中，我们发现ANGPT2是机体对免疫检查点CTLA-4和PD-1抑制剂反应的预测因子和预后标志物，”说达纳-法伯癌症研究所黑色素瘤中心的主任F. Stephen Hodi说：“我们发现了更多的证据。这些证据表明，血管生成因子在免疫调节、靶向免疫系统中的作用以及血管生成因子与癌症疗法进行组合的可能性。”

在这项研究中，Hodi和他的同事们研究了血管生成因子ANGPT2在免疫调节中的作用，及将其作为免疫检查点抑制剂的生物标志物的潜力。ANGPT2血管生成的调节剂，并使血管成熟。在之前的研究中，该蛋白与抗贝伐单抗（Avastin）抵抗有关。抗贝伐单抗（Avastin）是靶向针对另一种血管生长因子（VEGF）的治疗性抗体。

为了理解这ANGPT2影响临床预后的机制，研究人员进行了在实验室基础上进行了测试，使用巨噬细胞（一种免疫细胞）特定的亚群，发现ANGPT2能增加这些细胞内PD-L1的表达。这种亚群的巨噬细胞在肿瘤微环境中有被发现。PD-L1是一种蛋白质，在免疫抑制中发挥着作用，且有一些免疫检查点抑制剂以PD-1/PD-L1轴为靶点。

11.Sci Rep：突破性成果！科学家鉴别出指示多发性硬化症的首个血液生物标志物
Scientific Reports, Published online:03 February 2017, doi:10.1038/srep41473

最近，来自澳大利亚麦考瑞大学的研究人员通过研究发现了指示多发性硬化症（MS）的首个血液生物标志物，多发性硬化症是一种发病于中枢神经系统的严重疾病，其在澳大利亚大约影响着2.3万人的健康，而在全球影响着230万人的健康。

相关研究刊登于国际杂志Scientific Reports上，这项研究发现是科学家们历时12年的成果，新型生物标志物的鉴别能够使得研究人员鉴别多发性硬化症的准确率达到85%至90%；从传统角度来讲，追踪该病的发病过程一直被认为存在一定问题，而且耗时较长，同时还需要对病人进行一系列实验，但最新研究结果表明，利用简单的血液检测就能够简化并且加速科学家们探究疾病发病机制的过程。

12.Cancer Res：预测术后复发的血清标志物也会促进前列腺癌转移
Cancer Research, Published:December 2016, doi:10.1158/0008-5472.CAN-16-2529
最近，澳大利亚阿德莱德大学的研究人员在国际学术期刊Cancer Research上发表了一项最新研究进展，他们发现一种能够预测前列腺癌病人术后复发情况的microRNA除了作为一种生物标记物，还对前列腺癌的转移进展有促进作用。该研究对于了解前列腺癌的转移机制提供了新的信息。

在这项研究中，研究人员发现miR-194能够促进前列腺癌转移。miR-194水平异常会刺激人类前列腺癌细胞系的迁移，侵袭和上皮间充质转化（EMT），稳定过表达miR-194还会增强肿瘤异种移植模型体内肿瘤的转移。与之相反，抑制miR-194活性可以抑制前列腺癌细胞系在体外和体内环境下的侵袭能力。前列腺组织中miR-194的水平还与疾病的侵袭性和不良结果存在相关性。

研究人员通过对机制进行研究发现泛素连接酶SOCS2是前列腺癌中miR-194的一个直接靶标， SOCS2表达水平降低与病人疾病复发和转移存在很强的相关关系。SOCS2表达下调能够重复miR-194诱导的疾病表型，而过表达一个不受miR-194调节的SOCS2则可以减弱miR-194刺激的癌细胞侵袭。研究人员发现miR-194通过靶向SOCS2解除了对FLT3和JAK2这两种具有促癌作用的激酶的抑制，导致ERK和STAT3信号途径的增强。

除此之外研究人员还通过药物学方法抑制了ERK和JAK/STAT信号途径，也能够逆转miR-194诱导的表型。而miR-194的表达受到上游转录因子GATA2的调控。

13.生物标志物模式可预测人们如何衰老
Aging Cell, April 2017, 16(2):329-338, doi:10.1111/acel.12557

波士顿大学的一项新研究发现，使用生物标志物模式有助于预测一个人如何衰老，以及他们患老年疾病的风险。研究人员分析了来自长寿家庭的近 5000 名参与者的血液样本，分析了血液中的生物标志物、化学物质等。结果表明，大约有一半的参与者有 19 个生物标志物的平均模式，但较小的群体由于偏离遗传标准而产生了某种特定“签名”（signatures）或模式的生物标志物，导致他们在八岁以后患某些疾病、身体功能水平降低甚至死亡的风险加大。这项研究发表在《细胞衰老杂志》（Aging Cell）上。

研究发现，每个生物标记模式有着不同的关联，例如，一种模式与无病老化相关，另一种模式则与痴呆相关。目前研究人员能够生成 26 个不同的生物标志物的预测签名结果。

萨瓦斯蒂亚尼（Paola Sebastiani）博士指出，许多预测和风险评分预测已在特定的疾病如心脏病中被采用，然而，此次研究旨在通过显示特定模式的生物标志物组，以证明一个人是如何老化以及与他或她的特定年龄相关的综合体征，乃至患某些疾病的风险程度。这一发现可能会引导药物和其他医学治疗的研究，以防止或延缓与年龄有关的疾病发生。（生物谷 Bioon.com）

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2017新型生物标志物发现与应用研讨会

会议时间：2017.4.21-4.22      会议地点：上海

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