Cell Death Dis：NOD2靶向调节AMPK通路抑制肝癌进展并提高其化疗敏感性
2020-03-19 MedSci原创 MedSci原创
肝细胞癌（HCC）作为世界上最常见的恶性肿瘤之一，近年来其发病率及死亡率均有所增加。由于对化疗普遍存在抵抗力，目前针对HCC的治疗手段非常有限。
肝细胞癌（HCC）作为世界上最常见的恶性肿瘤之一，近年来其发病率及死亡率均有所增加。由于对化疗普遍存在抵抗力，目前针对HCC的治疗手段非常有限。
既往研究提示，AMPK信号通路的缺乏会导致多种癌症的发生及对化疗药物的耐药性。然而在癌症中AMPK信号通路失调的原因及其潜在的分子机制仍不清楚。研究发现许多先天免疫传感器在致癌过程中非常重要，然而目前NOD2（核苷酸结合寡聚结构域2）这一公认的先天免疫传感器在肝癌中所行使的确切作用仍然未知。
在该研究中，研究人员发现NOD2可以作为AMPK信号通路的直接调节因子，其在癌细胞中表达异常会促进HCC的发生发展及对化疗的耐药性。
研究人员发现在HCC小鼠模型及移植瘤模型中，NOD2缺乏会促进N-亚硝基二乙胺（DEN）/四氯化碳（CCl4）诱导性肝癌的发生。体外实验表明，NOD2能够起抑癌作用，抑制HCC细胞的增殖、集落的形成及侵袭作用。
在临床HCC组织中，NOD2表达完全丧失或显著下调，这也与疾病的发展阶段显著相关。进一步的研究表明，NOD2通过激活5'-单磷酸腺苷（AMP）来激活蛋白激酶（AMPK）信号转导通路来发挥其抗癌作用，且NOD2可以通过激活AMPK信号通路诱导的细胞凋亡反应从而显著增强HCC细胞对索拉非尼（sorafenib）、仑伐替尼（lenvatinib）和5-氟尿嘧啶（5-FU）治疗的敏感性。此外，NOD2可以直接与AMPKα-LKB1复合物结合并激活AMPK信号通路，从而诱导自噬介导的HCC细胞凋亡。
以上研究结果证实，在HCC细胞中，NOD2可以直接激活AMPK信号通路，从而起到抑癌及对化疗敏感性的调节作用。这也表明上调NOD2/AMPK信号转导通路或可提供潜在的HCC治疗策略。
原始出处：
Ma et al. NOD2 inhibits tumorigenesis and increases chemosensitivity of hepatocellular carcinoma by targeting AMPK pathway. Cell Death and Disease ( 2020) 11：174
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