Cell：刘光慧/曲静/张维绮团队建立衰老量化体系，并证实神药二甲双胍延缓衰老强大作用

研究亮点

• 二甲双胍可预防大脑萎缩，提高老年雄性灵长类动物的认知功能
• 二甲双胍可减缓雄性灵长类动物各种组织的衰老速度
• 二甲双胍可对抗神经元衰老，通过 Nrf2 在雄性灵长类动物中提供抗衰老保护

先前研究证明，二甲双胍能延长无脊椎动物和脊椎动物模型的寿命；更有人类流行病学研究指出，二甲双胍的使用与癌症发病率下降之间存在联系。二甲双胍一直被称为“神药”，发现它有诸多功能，尤其是抗癌和延缓衰老，尤其受到关注。虽然，此前有一系列研究二甲双胍与衰老的关联，但是仍然缺少系统性，很难全面了解二甲双胍抗衰老全景。

同时，以前很多衰老相关的研究，包括二甲双胍抗衰老研究，大多在线虫，以及啮齿类等模式动物中进行研究，这些动物与人类关系非常远，而且有一些在这些低等生物上发现具有抗衰老作用的物质，在人类往往都是无效的。而灵长类动物是最接近人类的，人类同样属于灵长目。如果能在这类动物身上证实二甲双胍的抗衰老作用，意味着它进入临床仅一步之遥! 

2024年9月12日，中国科学院动物研究所刘光慧课题组、曲静课题组与中国科学院北京基因组研究所张维绮课题组一起在Cell杂志发表了题为Metformin decelerates aging clock in male monkeys论文。这项研究充分证实了二甲双胍的抗衰老机制，从生理机能评估、医学影像、血液检测等60多项生理参数分析，结合多维生命组学和组织病理学技术，证实了二甲双胍对全身11个系统79种组织器官具有全面的衰老保护效果，尤其是脑衰老的保护作用，为衰老机制及干预研究开辟了新的研究范式。

该研究基于团队自主研发的人类细胞衰老研究体系，揭示了二甲双胍激活转录因子Nrf2并增强细胞的抗氧化能力的新活性，这一作用不依赖于其血糖调节功能，可促进包括神经元在内的多种人类细胞年轻化。

研究团队对健康的中老年食蟹猴（年龄相当于人类40-50岁）进行了长达40个月的二甲双胍干预研究，旨在探索其对衰老过程的潜在调节作用。在每日给予相当于人类糖尿病治疗剂量的二甲双胍后，通过认知行为、生理功能、医学影像和血液检测等60多项指标的综合评估，研究结果显示长期使用二甲双胍能有效减缓灵长类动物多器官衰老，减少牙周骨质流失和大脑皮层萎缩，并显著提升老年灵长类的认知能力。

接着，研究人员对食蟹猴全身11个系统、79种组织器官进行了详尽分析，并采用机器学习模型，整合表观遗传组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学数据，构建了一个多维度的灵长类组织器官生物学年龄测量体系，综合评价抗衰老的效果。

研究结果发现，二甲双胍显著降低灵长类动物多组织器官的DNA甲基化年龄、基因转录年龄和血浆蛋白年龄，最高可降低达6岁（大脑额叶），类似于人类年龄18岁。

进一步研究揭示，二甲双胍能够系统性地改善随年龄增长而出现的全身多组织器官的衰老特征，包括表观遗传变异、氧化损伤、衰老细胞积累、免疫细胞浸润、炎症环境形成及组织纤维化。高精度单细胞分析显示，二甲双胍能有效延缓老年猴额叶神经元的衰老，促进神经再生，恢复神经元的结构与功能。

图2. 二甲双胍回拨多维度衰老时钟（Graphical abstract）

这项研究首次证实临床剂量的二甲双胍能系统性地延缓灵长类动物多器官衰老，降低生物学年龄。一方面，该研究建立了灵长类衰老干预的新模式，构建了多维度衰老生物标志物的综合度量体系，为评估衰老干预的有效性和安全性提供了新标准。另一方面，证实衰老是一个可量化、可干预、甚至可逆转的生物学过程。更重要的是证实二甲双胍对衰老时钟的干预和逆转作用，这为延缓衰老及相关疾病的预防和治疗提供了可能。此项研究标志着老年医学研究正转向以精准评估及干预人类衰老为核心的新时代，具有里程碑意义。

中国科学院动物研究所刘光慧研究员、曲静研究员、中国科学院北京基因组研究所张维绮研究员为共同通讯作者。中国科学院动物研究所博士研究生杨远涵、中国科学院北京基因组研究所硕士研究生陆晓雍、中国科学院生物物理研究所刘宁研究员、中国科学院动物研究所/北京干细胞与再生医学研究院马帅“致一”研究员、首都医科大学安贞医院张慧助理研究员、中国科学院生物物理研究所张之一项目副研究员为论文的并列第一作者。

原始出处：

Metformin decelerates aging clock in male monkeys，cell，DOI: 10.1016/j.cell.2024.08.021

梅斯医学张发宝点评：

这项研究极富有创新性，可以说为衰老的研究开创了新的里程碑，也为下一步衰老研究打开大门。仅仅针对本研究，仍然有大量感兴趣的话题需要深入研究。

首先，二甲双胍的最佳剂量。本研究采用的是临床上糖尿病治疗剂量，这是不是最佳剂量？事实上二甲双胍的治疗剂量，仍然存在一定的副作用，那么小剂量（临床的1/2，1/3剂量）是否同样具有抗衰老作用，这是令人感兴趣的话题。如果能进一步证实的话，二甲双胍的潜在用途将极大被提高。

其次，二甲双胍的机制。本研究核心在于建立衰老的综合评价体系，对机制研究并不特别深入。事实上，最近几年有关二甲双胍的靶点，有很多研究，包括GPD1，AMPKγ2（PRKAG2），PEN2，mTOR，NRF2等，事实上这些靶点都从不同角度影响细胞的自噬修复，蛋白降解等作用，这些都与衰老息息相关。进一步深入研究二甲双胍的抗衰老分子网络，可能有助于将来优化二甲双胍分子，甚至开发出更有效的小分子抗衰老化合物的可能。

其三，雌性动物的关注。因为动物模型，哪怕是灵长类研究，往往都采用雄性动物。但是，人类不仅是男性还有女性，男性与女性的衰老过程存在较大的差异。那么二甲双胍对女性衰老的影响，又是如何？是否同样可以用灵长类动物模型证实？这又是有兴趣的科学话题。

其四，衰老干预最佳时间点。衰老是一个持续的过程，不同年龄阶段抗衰老的效果也是不同的，衰老要“从娃娃抓起”，还是“老了再抗”，这也是十分有意思的课题。二甲双胍抗衰老的最佳时间点，或许同样有意义。事实上，此前一些研究间接发现二甲双胍的抗衰老作用可能在不同年龄人应用，效果存在巨大差异，甚至在部分人群中可能还有反向作用。这些争议，也是值得深入研究的课题。

其五，可以进一步建立人类衰老指标体系。除二甲双胍外，本研究建立的抗衰老体系，十分关键。这个体系值得对大量的小分子，甚至一些大分子进行大规模筛选，甚至采用人工智能筛药的方法，有望筛选出一批潜在的小分子的可能。大家知道，衰老不仅是新药研发困难，而且临床试验很难进行，主要在于评价衰老的体系没有完全建立。这篇在灵长类动物的衰老体系，值得在人类中进行重新建立一遍，可以建立人类的衰老体系，这为抗衰老的新药建立标准。

其六，衰老的不同步性。不同器官的衰老可能是不同步的，这项研究发现对大脑部分位置的衰老进行精确研究，未来可以扩大对重要的脏器的衰老进行研究，以及对于影响老年人寿命的一些组织和器官，如骨骼肌进行独立研究，都是十分有价值的课题。

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