大咖话免疫：聚焦临床热点话题，畅谈肺癌亮眼研究

肺癌诊疗已进入以分子分型为基础的精准诊疗时代，靶向药物的迭代创新与免疫治疗的持续探索显著改善了肺癌患者的生存获益与生活质量。作为肿瘤领域学术盛会，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会汇聚了全球前沿进展与突破创新，为肿瘤诊疗的临床实践提供借鉴与指引。秉持“促进肺癌领域学术交流，助力我国健康事业发展”的理念，特邀上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授担任主持，携手上海交通大学附属胸科医院褚天晴教授、中国医学科学院肿瘤医院段建春教授以及北京大学肿瘤医院赵军教授组成专家团，共同参与“2022年免疫治疗进展大盘点”，盘点ASCO年会中的吸睛研究，探讨肺癌诊疗热点话题。

持续探索，寻找肺癌诊疗更优解

免疫检查点抑制剂（ICI）的问世为非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗带来了巨大变革。在今年的ASCO年会中，海内外研究者以识别优势获益人群、优化治疗策略的角度为NSCLC治疗提供了新的指导。

议题：在2022年ASCO肺癌最新进展的文章当中，有哪些文章让您印象深刻？

储天晴教授：免疫新辅助治疗是NSCLC诊疗中的热点话题，其治疗周期仍有待进一步探索。在ASCO年会中，随机、单中心2期的neoSCORE研究（摘要：8500）发表了2个周期与3个周期的信迪利单抗联合化疗新辅助治疗可切除NSCLC的安全性与有效性数据。从整体趋势角度，3周期组的主要病理缓解（MPR）率、病理学完全缓解（pCR）率以及客观缓解率（ORR）较2周期组更高，但无统计学差异。亚组分析显示，鳞癌患者的MPR率较腺癌患者更高。该研究提示，3周期的免疫联合化疗新辅助治疗可能会带来较高的MPR率及pCR率，但无统计学差异，临床医师可依据患者状况进行灵活选择。

图1. neoSCORE研究的研究设计

还有一个令我印象深刻的研究是美国食品药品监督管理局（FDA）在程序性死亡受体配体-1（PD-L1）评分≥50%的NSCLC患者中开展的汇总分析（摘要：9000），探索了免疫联合化疗与免疫单药在该患者群体中的疗效差异。研究结果显示，较免疫单药，免疫联合化疗改善了患者的ORR与无进展生存期（PFS），并显著降低患者进展风险达31%，但PFS获益未转化为总生存期（OS）获益。需要关注的是，该研究是一项回顾性分析，纳入的12项随机对照研究采用不同的PD-L1检测平台与方法，且真实世界数据与临床研究数据存在差异。此外，＜65岁的患者是免疫联合化疗的获益优势人群，而≥75岁患者从中获益有限。因此，临床医师应依据PD-L1评分≥50%的患者的自身状况综合制定免疫治疗策略。

图2. FDA汇总分析所纳入的研究

韩宝惠教授：neoSCORE研究探索了免疫新辅助治疗周期对疗效的影响，未来可进一步挖掘更长治疗周期、患者年龄、肿瘤负荷、并发症以及PD-L1表达等因素与免疫新辅助治疗疗效之间的关系，并以此为依据给予患者更精准的治疗。此外，储教授分享的FDA汇总分析展现了不同年龄、ECOG评分以及吸烟状态的PD-L1评分≥50%的患者的免疫疗法获益趋势。值得关注的是，年龄的增加会提高患者非癌因性死亡的可能，进而影响研究的OS。因此，应关注该研究中非癌因性死亡的占比及其对OS的影响。

迢迢征途，双免联合带来治疗新选择

ICI的迅速崛起改变了NSCLC诊疗格局，同时吸引了国内外众多研究者探索其联合方案的疗效与安全性。CheckMate系列的227研究与9LA研究分别探索了双免联合及双免联合短期化疗在晚期NSCLC中的疗效与安全性，不仅为临床诊疗提供了新的治疗选择，同时也向临床实践提出了新的挑战。

议题：2022年ASCO汇聚诸多肺癌免疫治疗的前沿研究，可否向我们推荐2-3项让您印象深刻的研究？

段建春教授：FDA的汇总分析是我想与诸位同道一同分享的研究之一。除了储教授与韩教授所分享的观点，≥75岁的PD-L1高表达患者还存在器官储备功能较差、不良反应承受能力不佳等情况，因此对于该患者群体，免疫单药是一个合适的选择；而对于年轻且肿瘤负荷较重的患者，免疫联合化疗可给予患者更快、更优以及更持续的缓解。

此外，CheckMate系列的两项研究更新是今年ASCO年会中令我印象深刻的内容。CheckMate227研究（摘要：9025）更新了Part1的5年生存结果。最新研究数据显示，无论是在PD-L1≥1%的患者中，还是在PD-L1＜1%的患者中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组的3年OS率均达到33%。该研究结果不仅提示双免联合治疗方案可能存在其独特的治疗优势，可通过对双通路的阻断形成协同作用，也为研究者提供了一个新的探索方向——双免治疗的获益优势人群。

CheckMate9LA是一项对比双免联合化疗与单独化疗在转移性NSCLC患者中疗效的研究，在今年ASCO年会中公布了其3年随访的疗效与安全性数据。虽然直接对比CheckMate227研究与CheckMate9LA研究的结果缺乏一定科学性与严谨性，但有限的数据显示CheckMate9LA研究中的四药联合（双免+含铂双药化疗）的3年OS率未超过CheckMate227研究的双免方案。因此，未来应进一步探索双免+含铂双药化疗的获益优势人群，以指引临床实践。

图3. CheckMate227研究海报

图4. CheckMate9LA研究海报

韩宝惠教授：对于PD-L1高表达的高龄患者，免疫联合化疗方案不仅会增加毒副反应及并发症的发生风险，而且潜在的安全风险可能无法转化为OS获益。在临床实践中，临床医师应仔细评估患者肿瘤负荷、身体状况以及年龄等因素，给予患者个体化的治疗方案。

双免联合是当前肿瘤治疗的探索热点之一，但双免联合在国内的普及仍存在一定难度，其原因在于叠加的毒性、高昂的治疗费用以及较经典的联合治疗方案未显示出更大优势。因此，双免联合目前仍为无法接受或拒绝接受以化疗为主联合治疗的患者的替代或补充选择。

以生物标志物为指引，实现肿瘤治疗“量体裁衣”

NSCLC诊疗已迈入以分子分型为基础的时代，生物标志物成为了NSCLC患者治疗与全程管理的重要“路标”。随着靶向治疗与免疫治疗的飞速发展，现有生物标志物已难以满足人群筛选、疗效预测等需求，成为了临床亟待解决的需求之一。

议题：百余项肺癌前沿进展汇聚ASCO年会，您能否分享一些令您印象深刻的研究？

赵军教授：EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的问世为EGFR突变的NSCLC患者带来了长期生存获益，但EGFR TKI耐药问题仍是临床医师与患者关心以及亟待解决的临床未满足需求。在今年ASCO年会中，CHRYSALIS-2研究（摘要：9006）公布了其队列A的研究结果，为既往接受过奥希替尼及化疗的EGFR突变NSCLC患者带来了新的希望。CHRYSALIS-2研究队列A中患者的中位治疗线数为3线，且41%患者具有脑转移，该患者群体在临床治疗中的选择与疗效均有限。研究结果显示，经盲态独立评估委员会（BICR）评估，Amivantamab联合lazertinib的ORR达33%，其中有2例患者达到完全缓解（CR），中位疾病缓解持续时间（mDoR）达9.6个月，研究者评估的ORR与mDoR分别为28%与8.4个月。由于该研究采用双靶联合方案，其不良反应发生率相对较高，所有等级的皮疹发生率为44%，≥3级的皮疹仅为2%。在我们中心参与的Amivantamab联合lazertinib相关研究中，我们同样发现皮疹、毛囊炎以及口腔溃疡等不良事件的发生率较高。CHRYSALIS-2研究队列A的研究结果不仅为EGFR突变NSCLC患者，尤其是第三代EGFR TKI耐药患者提供了一种具有潜力的治疗选择，也为研究者提供了新的探索方向：通过进一步研究挖掘生物标志物，筛选双靶联合获益优势人群，践行精准治疗理念。

图5. CHRYSALIS-2研究设计

作为内科医师，我同样关注NSCLC新辅助/辅助治疗。数项临床研究已证明免疫治疗在新辅助/辅助治疗中的良好疗效，而今年ASCO年会中的NADIM Ⅱ研究（摘要：8501）可能会带来更系统的免疫新辅助/辅助治疗建议。该研究采用3周期纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗，并在术后给予R0切除患者纳武利尤单抗单药辅助治疗半年。研究结果显示，较之单纯化疗，纳武利尤单抗联合化疗显著提高患者的pCR率（36.8% vs 6.9%）、MPR率（52.6% vs 13.8%）以及ORR率（75.4% vs 48.2%）。与此同时，在意向治疗（ITT）人群中，纳武利尤单抗联合化疗的3-4级不良事件发生率高于化疗组（25% vs 10.3%）。总体来说，NADIM Ⅱ研究带来了令人惊喜的数据，同时也向临床实践提出了新的问题：术后辅助治疗的时长、新辅助/辅助治疗对整体OS的影响以及寻找多维度生物标志物指引临床精准诊疗。

图6 NADIM Ⅱ研究设计

韩宝惠教授：耐药是所有治疗的最终结局，随着治疗线数的增加，治疗的复杂程度愈发提高。Amivantamab联合lazertinib在以3线治疗为主的患者中取得如此成绩，实属不易。在未来，耐药机制的细分可能会引导临床医师采取不同治疗策略。

此外，NADIM Ⅱ研究结果让我大胆设想了一种可能：组织学完全缓解的患者采用局部立体定向放疗是否可取得与手术相同的疗效。此外，组织学完全缓解是一个非常高的标准，标志着患者在手术阶段的肿瘤负荷、肿瘤活性归零。如何巩固“清零”阶段，以最小的代价赢得更长的疾病控制时间，乃至转化为治愈性结果，是我们需要探索的方向。总而言之，免疫治疗是复杂的，并会产生不同转归，因此临床医师应依据不同的转归、结果给予患者个体化治疗。

圆桌话免疫，大咖观点共交流

免疫治疗已成为包括NSCLC在内多个瘤种的重要支柱，但免疫治疗的生物标志物、治疗时长、联合方案等问题仍有待海内外学者共同探索、解答。在圆桌讨论环节中，韩宝惠教授将与褚天晴教授、段建春教授以及赵军教授一同分享其对免疫治疗热点话题的真知灼见。

韩宝惠教授：对于局部晚期NSCLC患者，选择术前免疫新辅助治疗还是术后辅助免疫治疗？

赵军教授观点

1）化疗新辅助疗效有限，免疫新辅助显著改善了患者pCR率及MPR率；

2）对于早期NSCLC患者，新辅助治疗后的手术标本可指导术后辅助治疗，制定个性化治疗方案；

3）除肿瘤降期外，新辅助还可激活患者免疫状态，降低术后复发；

4）新辅助治疗适用于所有早期可手术患者，而非局限于不适合手术患者或降期治疗患者；

5）免疫联合化疗新辅助治疗对于驱动基因阳性患者的疗效，未来仍需进一步观察；

6）由于免疫治疗的长拖尾效应，术后免疫辅助治疗时长仍有待探索，未来研究可结合微小残留病灶（MRD）检测以进一步指导免疫治疗时长；

韩宝惠教授：抗体偶联药物（ADC）是肿瘤领域的一大热点，你认为ADC药物存在哪些优势与不足？

储天晴教授观点：

1）ADC已在肺癌诊疗中展现出良好的疗效，有助于克服耐药问题，但生物标志物仍不明确，尚无法明晰获益优势人群；

2）ADC的不良反应明显且呈多样化，因此掣肘了其临床应用；

3）新一代ADC研发可聚焦于药物体内分布、降低毒副反应等方面。

韩宝惠教授：双免疫疗法将来在什么情况下应用，怎么合理使用？

段建春教授观点：

1）虽然现有数据尚未表明双免联合的疗效在总体人群中明显优于免疫联合化疗，但其在PD-L1表达阴性患者中存在优势；

2）双免联合的不良反应有所增加，但其整体安全性仍然可控，治疗期间的不良反应监测、教育及管理有助于进一步减少、降低不良反应的发生；

3）双免联合适用于无法承受或拒接接受化疗的、经济可负担及生活质量要求较高的患者。

韩宝惠教授：PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）等生物标志物是在免疫治疗单药情况下应用，双免疫治疗情况下，什么样的生物标记物可以引导我们更精准地选择获益人群？

段建春教授观点：

1）无论是在免疫联合化疗还是免疫单药治疗中，PD-L1表达是一个较为准确的生物标志物，但在双免联合中表现不佳；

2）TMB、循环肿瘤DNA（ctDNA）以及血浆TMB（bTMB）等生物标志物尚处于探索研发阶段，免疫治疗生物标志物的研发仍任重道远。

赵军教授观点：

1）自身免疫激活受多种因素影响，因此在患者免疫治疗期间，临床医师不仅应关注患者生理，也应注重患者心理情绪，做到“身心共管理”。

结语

通过不断探索与实践，免疫治疗在肺癌中的治疗关口从晚期治疗逐渐扩展至辅助治疗以及新辅助治疗阶段，不断刷新肺癌治疗格局与疗效数据，惠及了更多患者。然而机遇与挑战并存，生物标志物、获益优势人群以及联合策略等问题接踵而至。本期圆桌派中，4位专家以ASCO年会最新前沿进展为核心，围绕肺癌免疫治疗热点问题各抒己见，畅谈了肺癌诊疗现状与未来发展方向。期待在不久的将来，能够通过临床研究解答这些临床问题，为今后制定治疗方案打下坚实的基础。

专家简介

韩宝惠 教授

上海市胸科医院呼吸内科主任

上海市领军人才，优秀学科带头人

中华肺癌学院执行院长

上海第二医科大学博士及博士后导师

上海市胸科医院药物临床研究机构主任       

亚太医学免疫学会肿瘤分会主委

国务院特殊津贴NMPA评审专家

储天晴 教授

中国临床肿瘤学会抗血管靶向专业委员会副主任委员

中华医学会中华肺癌学院执行秘书

中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会常委

中国抗癌协会整合肿瘤专委会肺癌学组副组长

中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗专委会委员

中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会委员

中国临床肿瘤学会老年肿瘤防治专业委员会委员

段建春 教授

CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员

CSCO免疫治疗专家委员会委员

CSCO青年专家委员会委员

CSCO肉瘤专家委员会委员

国家抗肿瘤药物临床应用监测青年专家委员会副主任委员

北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会副主任委员

中国初级卫生保健基金会肺癌专业委员会 常务委员

赵军 教授

北京市医学奖励基金会肺癌青年委员会主任委员

北京科创医学发展基金会肺癌专家委员会主任委员

北京肿瘤学会肺癌专委会副主任委员

中国抗癌协会早癌筛查专委会肺癌学组组长             

北京医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会委员

中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专业委员会委员

中国抗癌协会呼吸内镜分会委员