PD-1 抗体如何抵御 HIV？
2019-03-22 叶枫红 肿瘤时间
近年来，以 PD-1/PD-L1 抑制剂为代表的免疫疗法正在颠覆着整个癌症治疗领域。目前已经在黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、结直肠癌、胃癌等众多癌症类型中取得了非常好的治疗效果。不仅如此，2 月 18 日发表在 Nature Communications 杂志上的一项研究表明 PD-1 对 HIV 的潜伏感染以及 HIV 病毒池细胞的耗尽有积极的治疗作用。详情如何
近年来，以 PD-1/PD-L1 抑制剂为代表的免疫疗法正在颠覆着整个癌症治疗领域。目前已经在黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、结直肠癌、胃癌等众多癌症类型中取得了非常好的治疗效果。不仅如此，2 月 18 日发表在 Nature Communications 杂志上的一项研究表明 PD-1 对 HIV 的潜伏感染以及 HIV 病毒池细胞的耗尽有积极的治疗作用。详情如何，下面我们一睹为快。
来自加拿大的科学家们利用 HIV 感染者的 CD4+ T 细胞研究发现，PD-1 可以在转录水平上抑制病毒的产生，消除潜伏感染的T细胞中细胞受体诱导的 HIV 的再次激活。 相反，如果使用 PD-1 抑制剂派姆单抗（Keytruda）联合潜伏逆转试剂 bryostatin（草苔虫素，一类结构复杂的 26 元大环内酯类海洋天然产物），则会促进潜伏的 HIV 苏醒。
总之，这项研究结果表明用 PD-1 抗体这类免疫检查点抑制剂处理接受抗逆转录病毒治疗的 HIV 感染者可能有助于瓦解 HIV 的潜伏。这也为评估免疫检查点抑制剂治疗 HIV 病人的疗效提供了基础。
除了 Keytruda，另一代表— Opdivo 也为抗艾研究贡献了力量。2017 年来自法国的临床研究团队在 Annals of oncology 上报告了一个肺癌合并 HIV 感染的病例。 患者男性，51 岁，有吸烟史，于 1995 年首次被诊断出 HIV 阳性，2015 年被确诊为非小细胞肺癌并且做了肺叶切除术和辅助化疗，化疗后 6 个月病情复发，2016 年 12 月以来，他每 14 天注射 15 次 PD-1 抑制剂 Opdivo，病情趋于稳定。 在开始注射 Opdivo 之前，医生并未在血液中检测出 HIV 病毒。但随着 PD-1 免疫治疗的开始，病毒开始出现且水平也开始升高，45 天后病毒急剧减少，同时，在治疗第 30 至 120 天，CD8 T 细胞活性显着增加。在治疗第 120 天时，HIV 感染细胞储存库表现出了剧烈而持续的下降。这表明了病人的免疫系统发挥了作用。
PD-1 抗体如何抵御 HIV？
一旦感染 HIV 病毒，患者似乎就被判处了死刑。虽然抗逆转录病毒治疗可以防止病毒的繁殖使其成为一种可控制的慢性疾病。但是由于部分 HIV 感染细胞进入静止状态，不会产生新的 HIV 病毒，因此药物无法对它们起作用。而这些所谓的潜伏性的病毒储存库却遍布全身，包括脑、骨髓和淋巴结等部位。 多年前的科学研究即发现 HIV 患者调节性 T 细胞表面的 PD-1 表达量高于正常细胞，且表达量与患者体内的病毒载量及 CD4 T 细胞数量密切相关，因此 PD-1 抑制剂问世之初就有人提出尝试将其作为艾滋病治疗的新方法。 像 PD-1 抗体这样的检查点抑制剂可能对具有高水平 PD-1 的 HIV 感染的细胞产生类似的影响，从而关闭储存库中病毒的活性。一旦病毒再次开始复制，这个过程仍是免疫系统可见的，Opdivo 和 Keytruda 还可以恢复在抗病毒斗争中已经耗尽的其他免疫系统细胞的功能，使其重新具备杀死 HIV 病毒的能力。 从谨慎负责的医学态度上看，目前只是单一成功病例，还不能确认 PD-1 抗体对所有艾滋病患者有效。不过，这依然是一项令人欣喜的结果。
当今许多生物技术公司和制药公司都在寻找一种可以对抗艾滋病的新疗法，我们或许可以从 PD-1 药物的作用机制上找到一个更具前景的 HIV 治疗方法。PD-1 抗体清除人类体内储存的感染 HIV 细胞，配合使用阻止 HIV 复制的药物，双管齐下，也许有一天艾滋病可能真的成为过去。
作者：叶枫红
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