JNNP:中国人家族性视神经脊髓炎谱系障碍的临床和遗传分析,与泛素特异性肽酶USP18基因变异相关

2022-09-30 网络 网络

视神经脊髓炎谱系障碍(NMOSD)是中枢神经系统的自身免疫性疾病,其特征是视神经炎(ON)、脊髓炎和特定脑区病变的复发性发作,其发病机制与细胞膜蛋白水通道蛋白4(AQP4)的自身免疫有关。NMOSD的

视神经脊髓炎谱系障碍(NMOSD)是中枢神经系统的自身免疫性疾病,其特征是视神经炎(ON)、脊髓炎和特定脑区病变的复发性发作,其发病机制与细胞膜蛋白水通道蛋白4(AQP4)的自身免疫有关。NMOSD的患病率为0.3~4.4/100 。在全球范围内,尤其是在亚洲人口中,NMOSD发生率高于高加索人口。大多数NMOSD病例是散发性的,估计家族性病例仅占所有NMOSD的3%。发现第一例NMOSD后,报告了一系列家族性NMOSD。大多数NMOSD家族的患者不超过三名,并且表现出兄弟姐妹、父母子女和姑姑侄女之间的关系。有趣的是,家族性NMOSD在发病年龄、性别偏见和AQP4 IgG阳性率等临床特征上几乎与散发性NMOSD4相同。

在亚洲人中观察到的家族聚集性和较高的患病率表明,基因对NMOSD风险有潜在影响。对于来自不同种族的家族性NMOSD,许多家族内患者报告了共同的HLA单倍型,但在除HLA外的其他基因中发现的风险位点很少。在中国,两例家族性NMOSD患者的全外显子组测序(WES)显示细胞粘附分子基因nectin样分子2(NECL2)的功能缺失变体。此外,三代患者的第一例病例报告,即父亲和儿子,以及父亲的姑母,暗示了疾病的遗传异质性。在这个家族中,只有姑母的AQP4 IgG检测呈血清阳性,在上述报告中,没有患者携带NECL2基因的缺失变体。

在本研究中,通过2016年至2020年四个地区医疗中心的神经免疫疾病问卷调查,确定了10个NMOSD聚集的中国家庭。我们研究了22例家族性NMOSD患者的重要临床特征,并与459例散发性NMOST患者进行了比较。进一步利用WES对由13例病例和13例对照组成的7个家庭进行了遗传学研究。进行了基于家族的连锁和关联分析,以揭示影响家族性NMOSD的潜在基因,并进行了连锁分析的异质性测试。预测了泛素特异性肽酶USP18基因单核苷酸多态性(SNPs)的功能影响,其遗传变异与疾病相关。最后,我们分析了228例散发性NMOSD患者和1400名匹配健康对照者的USP18基因的WES数据,并检查了NMOSD表型和SNP基因型之间的相关性。本文发表在《神经病学,神经外科学和精神病学杂志》上()。

通过2016年至2020年对四个医疗中心的问卷调查,确定了10个NMOSD聚集家庭。总结了家族性和散发性NMOSD(22例和459例)临床特征的统计差异。对7个家系(13例和13例对照)的全外显子组测序(WES)进行了分析,并与之前关于散发性NMOSD的WES数据(228例和1400例对照)进行了比较。进行了基于家庭和人群的关联和连锁分析,以确定致病基因,预测变异影响。

研究路线

结果显示中国人家族性发病率为0.87%。家庭患者的扩展残疾状况评分高于零星患者(p=0.03)。泛素特异性肽酶USP18启动子和增强子中的单核苷酸多态性(SNP)rs2252257与家族性NMOSD有关(p=7.8E-05,比值对数(LOD)=3.1),SNPs rs361553、rs2252253和rs5746523与散发性NMOSDs有关(p=1.29E-10、3.45E-07和2.01E-09)。SNP rs361553 T/T基因型患者的复发率高于C/T或C/C基因型患者(1.22±0.85 vs 0.69±0.57 和0.81±0.65,p=0.003 和0.001)。单核苷酸多态性rs361553和rs2252257改变了USP18在大脑和神经组织中的表达。

USP18中单核苷酸多态性(SNP)变体的结构和功能

中国人和其它人群(包括亚洲人、拉丁裔、白人和非洲人)的家族发生率不同,这表明民族血统在NMOSD中起作用。中国诊断率较低的部分原因是之前对NMOSD的认识不足。在我们的研究中,NMOSD患者仅占家庭成员的一小部分(14.67%),事实上,只有一代或两代人受到影响,并且确定了母子和兄弟姐妹对。本研究中,首次发现USP18中的SNP rs2252257通过跨代传播致病性替代变异体而导致家族性NMOSD。特别是,rs2252257影响USP18内含子区域的重要调节功能,rs225227和rs361553损害基因的表达水平。USP18基因的改变与致病信号的激活有关。rs361553 T/T基因型患者的ARR高于C/T或C/C基因型患者,这与预测基本一致。

在之前的研究中,USP18基因内含子和启动子区域的SNP变体与多发性硬化症(MS)显著相关,且复发率和神经功能障碍评分较高的患者的基因表达水平较低。考虑到MS和NMOSD之间的密切关系,共有的病理基因支持我们对疾病中生物危险因素的发现。此外,与以往关注次要等位基因的研究相比,USP18中的所有三种风险变体都是非罕见变体(次要等位频率>0.5%),对于非孟德尔病(如NMOSD),主要等位基因由于基因-基因或基因-环境相互作用而有害。总的来说,NMOSD的遗传背景是复杂的,需要进行更深入的研究。

家族性NMOSD的大多数临床特征与散发性NMOSDs无明显区别,但最严重的发作严重程度除外。USP18具有受损的内含子调节功能,参与了NMOSD的发病机制。

Chang YZhou LZhong X, et al Clinical and genetic analysis of familial neuromyelitis optica spectrum disorder in Chinese: associated with ubiquitin-specific peptidase USP18 gene variants



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  1. 2022-09-30 zyz880

    学!

    0

  2. 2022-09-30 ms5000000518166734

    学习学习学习学习学习学习学习学习学习学习学习学习学习学习学习学习学习学习学习学习学习学习学习学习学习

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  3. 2022-09-30 仁术2021

    不错,学习了。

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    不错,学习了。

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