Blood：苏州大学徐杨团队揭示去泛素酶OTUD1影响急性移植物抗宿主病发生与进展的重要机制
2022-12-30 iNature iNature
该研究揭示了OTUD1在T细胞介导的异体反应中的未知作用，并提供了一种有前途的治疗策略，靶向OTUD1缓解aGVHD。
众所周知，泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system，UPS)的紊乱会影响各种疾病的发病率和死亡率。目前尚不清楚UPS是否以及如何影响异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)后急性移植物抗宿主病(acute graft-versus host disease，aGVHD)的发生和进展。
2022年12月27日，苏州大学徐杨团队在Blood 杂志在线发表题为“The OTUD1-Notch2-ICD axis orchestrates allogeneic T cell-mediated graft-versus-host disease”的研究论文，该研究表明OTUD1是Notch2的一种去泛素酶，可调节Notch2-ICD蛋白在K1770位点的泛素化，并进一步促进T细胞的致病性和aGVHD。此外，该研究发现dapagliflozin是一种靶向OTUD1/NICD轴的抑制剂，最终抑制T细胞活化和效应功能，延长aGVHD的生存期。
尽管异基因造血干细胞移植的方法正在不断优化，但aGVHD仍然是移植相关发病率和死亡率的主要原因。目前，aGVHD的特征是由供体T细胞介导的异基因反应，包括不受控制的T细胞激活和增殖，以及促炎细胞因子的释放。然而，驱动aGVHD病理过程的异基因T细胞的内在信号活动在很大程度上仍然未知。
近年来，去泛素酶(Deubiquitinases， DUBs)已被证明参与多种疾病的发病机制，因此，DUBs是有吸引力和有前景的治疗靶点。然而，DUBs在异基因造血干细胞移植后aGVHD中的作用却鲜有报道。OTUD1是卵巢肿瘤(Ovarian Tumor，OTU)家族的一员，据报道可以调节先天性抗病毒和抗真菌免疫，以及乳腺癌转移和癌。然而，OTUD1的抑制剂尚未被开发出来，这在很大程度上限制了与OTUD1相关的研究和临床应用。Notch信号通路是淋巴细胞发育和功能所必需的。RBPJ依赖的Notch信号在胸腺前小生境T细胞分化的开始中起着不可或缺的作用。
泛Notch抑制剂靶向Notch信号可以缓解aGVHD。然而，这些治疗与严重的全身副作用相关。用抗体或药物靶向单个Notch受体或配体是预防异体移植物排斥反应的一种有前途的策略。然而，Notch2-ICD在aGVHD中的具体作用尚不清楚。此外，Notch2泛素化可被SCF FBW7、DTX3和TRAF6调控。然而，Notch2的去泛素酶还没有被发现。
这项研究表明表明去泛素酶OTUD1是aGVHD的重要调节因子。异基因造血干细胞移植激活CD4+ T细胞后，OTUD1蛋白水平升高，OTUD1蛋白与Notch2-ICD (NICD)相互作用，在K1770位点切割NICD的泛素，从而诱导NICD蛋白在T细胞中聚集。
图1. 异基因反应诱导的OTUD1上调加剧了HCT患者aGVHD的进展（图源自Blood ）
进一步研究表明，OTUD1驱动的NICD信号通路促进了Th1和Th17细胞的分化和功能，并放大了aGVHD的级联。此外，通过筛选FDA批准的药物库，该研究确定达格列净(dapagliflozin)是一种靶向OTUD1/NICD轴的抑制剂。Dapagliflozin可显著延长aGVHD小鼠的生存期。
图2. dapagliflozin靶向OTUD1/NICD轴损害T细胞的致病性，减轻aGVHD小鼠的严重程度（图源自Blood ）
总的来说，该研究揭示了OTUD1在T细胞介导的异体反应中的未知作用，并提供了一种有前途的治疗策略，靶向OTUD1缓解aGVHD。该研究的数据有助于进一步了解aGVHD的发病机制，并为未来aGVHD的治疗提供新的见解。
原文链接：
https://doi.org/10.1182/blood.2022017201
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