Front Aging Neurosci：Lipocalin-2 在卒中后抑郁模型中调节海马小胶质细胞的激活

2021-12-21 brainnew神内神外 网络

卒中后抑郁

海马体参与学习、记忆、情绪等基本功能，海马的病理改变是各种神经疾病的基础，特别是抑郁症、痴呆症和癫痫



卒中后抑郁症（PSD）是卒中后遗症之一，严重影响卒中幸存者的生活质量，并与高死亡率相关。其病理可能是多因素的，涉及中风和抑郁症的发病机制的组合，目前研究尚未阐明其发病机制，严重影响对PSD的预防和治疗。抑郁症被描述为一种与小胶质细胞相关的疾病，除了细胞过度活化和细胞数量增加外，在一些抑郁症患者中还观察到小胶质细胞数量减少和衰老，而小胶质细胞激活与PSD密切相关。

Lipocalin-2 (LCN2) 是高度异质性的分泌蛋白 lipocalin 家族的成员，与细胞分化、细胞凋亡和细胞摄取铁的调节有关。LCN2由受伤的神经元释放，激活小胶质细胞和星形胶质细胞，使其具有潜在的促进恢复表型。小胶质细胞激活在PSD中起重要作用，而LCN2与小胶质细胞激活密切相关；但LCN2在PSD小胶质细胞激活中的确切作用和机制仍不清楚。来自浙江大学第一附属医院的研究团队旨在确定LCN2如何调节PSD中的小胶质细胞活化，为PSD的发病机制提供新的思路。

1、卒中后抑郁组1-3周LCN2浓度持续升高

与假手术（PS）组相比，PSD组血清LCN2浓度在术后1、2、3周显著升高。PSD组血清LCN2浓度在术后第2周较术后1周显着降低，在第3周升高（图1 A）。与生理盐水（Sham）组和PS组相比，PSD组LCN2的相对mRNA表达量显着增加(图1B）。PSD组中，LCN2 mRNA 左脑半球的相对表达量较右脑半球显著降低，右侧脑半球海马区LCN2 mRNA较左侧脑显着增加（图 1C）；PS组不同脑区LCN2 mRNA相对表达量无显着差异（图1D）。
与中风后抑郁大鼠的其他区域相比，海马区域的 Iba1 蛋白水平增加。
图1 三组血清 LCN2 水平

2、中风后抑郁大鼠海马区Iba1、P38 MAPK蛋白水平和 PP 38/P38 比值增加

图2显示PSD组海马区Iba1、P38 MAPK和PP 38 MAPK相对蛋白水平，PSD组较sham组和PS组而言上述蛋白表达明显升高。与PS组相比，PSD组Iba1相对蛋白水平、P38 MAPK蛋白水平和pP38/P38MAPK比值均显着升高（图2）。
图2
(A)三组Iba1、P38 MAPK 和 PP38 MAPK 的印迹。(B) Iba1 的相对蛋白质水平(C) P38 MAPK 的相对蛋白质水平 (D) PP38/P38 MAPK比值

3、Lipocalin-2 刺激后小胶质细胞的变化

1 μg/ml LCN2处理24 h后，LCN2-MG组上清液中NO浓度较Con-MG组上清液显着升高（图3A）。LCN2-MG组明显长于 Con-MG组（图 3B），并且比 Con-MG组迁移的更多（图 3C）。LCN2-MG吞噬微球数量明显高于Con-MG组（图3D）。图3E、F显示 LCN2 增强了初级小胶质细胞的吞噬能力。最后，Lipocalin-2 处理的小胶质细胞中 Iba1、P38 MAPK 和 PP38 MAPK 蛋白水平增加。

图3 Lipocalin-2 刺激后小胶质细胞的变化

综上，作者研究发现LCN2可能通过P38/ MAPK 通路调节海马小胶质细胞的激活。

 

海马体参与学习、记忆、情绪等基本功能，海马的病理改变是各种神经疾病的基础，特别是抑郁症、痴呆症和癫痫。因此，研究海马小胶质细胞活化对于阐明PSD的机制具有重要意义。在之前的研究中，作者分析了PSD大鼠海马区、左右半脑小胶质细胞激活标志物的表达情况，发现海马比其他大脑区域有更多的小胶质细胞激活， PSD组大鼠海马区的小胶质细胞激活标志物 Iba1 的蛋白质水平显著增加。这表明海马的小胶质细胞在 PSD 中被激活，因此重点研究海马体。

 

在LCN2刺激后，初级小胶质细胞表现出明显的改变：小胶质细胞释放的NO量、小胶质细胞的长度、海马小胶质细胞的吞噬能力和迁移能力均显着增加。由于 P38 MAPK 和 LCN2 与小胶质细胞激活的密切关系，作者推测 LCN2可能通过P38/ MAPK 诱导小胶质细胞激活。因此，作者评估了 LCN2 刺激后海马小胶质细胞中 P38 MAPK 蛋白水平的变化，发现P38 MAPK 的相对蛋白水平显着增加。此外，PP38 MAPK蛋白水平也表现出同样显着的增加。P38 MAPK 和 PP38 MAPK 蛋白水平在PSD大鼠的海马中显示出与在培养的原代小胶质细胞中相同的变化。体外和体内结果均表明，LCN2通过在P38 MAPK途径调节海马小胶质细胞活化。

 

但是作者的研究存在局限性，作者研究的是整个海马区域，并没有区分不同的功能区域，所以需要进一步分析海马不同功能区域小胶质细胞激活的情况。

 

 

 

参考文献

Li Wei, Yupeng Du, Yirui Xie, Xiaopeng Yu, Hui Chen and Yunqing Qiu，Lipocalin-2 Regulates Hippocampal Microglial Activation in Poststroke Depression，Front Aging Neurosci., 13 December 2021 | https://doi.org/10.3389/fnagi.2021.798335.
编译作者:  原代美少女 (Brainnews创作团队) 
校审: Simon (Brainnews编辑部)

作者：brainnew神内神外



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