复旦肿瘤医院薛恺：理性看待PD-1抑制剂 不用过于神化
2018-01-05 薛恺 复旦大学附属肿瘤医院
2015年12月，美国第39届总统吉米·卡特在接受放疗和免疫抗癌新药KEYTRUDA（PD-1抑制剂）治疗后发表声明说，医生在给他做完最近一次脑MRI后，没有发现此前在他大脑中出现的黑色素瘤或新的癌细胞。由此，PD-1抑制剂被民间称为“治愈总统的抗体”，这成功引起了PD-1免疫疗法在全世界范围的广泛关注。
2015年12月，美国第39届总统吉米·卡特在接受放疗和免疫抗癌新药KEYTRUDA（PD-1抑制剂）治疗后发表声明说，医生在给他做完最近一次脑MRI后，没有发现此前在他大脑中出现的黑色素瘤或新的癌细胞。由此，PD-1抑制剂被民间称为“治愈总统的抗体”，这成功引起了PD-1免疫疗法在全世界范围的广泛关注。
PD-1抑制剂治疗的原理是什么？
对于哪些肿瘤患者它的疗效最好？
和化疗、靶向治疗相比，其优势和局限在哪？
如何联合其它治疗进一步提高整体抗肿瘤疗效？
它是万能的治疗神药吗？
带着这些问题，让我们一起走近肿瘤领域的PD-1抑制剂。
PD-1抑制剂的诞生，确实为肿瘤医学的进步带来了巨大的跨越：它实现了横跨多个癌种的突破性进展：部分晚期患者实现了长期生存，可以说在现代抗肿瘤的拉锯战中取得了惊人的成绩，医学研究者们甚至断定：免疫治疗将会是未来攻克癌症的主要方向。PD-1抑制剂真的无往不利吗？我们先来看看它的治疗机理。
一、治疗机理
PD-1(programmed cell death protein 1)程序性死亡受体1，是一种重要的免疫抑制分子。免疫T细胞是人体健康的安全卫士。在人体内，一些小分子常常能与免疫T细胞上的受体结合，抑制它们的活性。这在一般的情况下能够避免安全卫士攻击自己人，避免乌龙事件。但不幸的是，一些肿瘤细胞也会利用这一点，它会很狡猾地产生一种叫做PD-L1的配体，把它当成自己的保护伞，逃过T细胞的攻击。当它与T细胞上的PD-1受体结合后，会抑制T细胞的活性，让它们进入“休眠”状态。
PD-1抑制治疗是通过解除肿瘤细胞逃避免疫系统的新型免疫疗法。PD-1免疫疗法的作用机制是针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白质抗体，阻止PD-1和PD-L1的识别过程，使睡眠中的T细胞唤醒，部分恢复其细胞功能，从而使T细胞可以识别和杀死肿瘤细胞。
简而言之，这类药物阻断了肿瘤细胞对T细胞的“欺骗”，脱掉肿瘤细胞身上的保护伞，让T细胞能够得以保持活性，对肿瘤细胞产生杀伤。
二、适用范围
PD-1抑制剂没有让我们失望：不同于小分子靶向药物的抗癌谱相对较窄，它为癌症治疗带来了多癌种的突破性进展，部分晚期患者因此长期生存，甚至临床治愈。它帮助晚期恶黑患者将5年生存率从17%提高到34%；经过自体干细胞移植和brentuximab vedotin治疗后复发或难治的经典型霍奇金淋巴瘤患者达到了66%的有效缓解。
对于PD-1抑制剂起效的疗效预测因子也在不断探索中，期待将来使用该治疗药物时，能更精准地找出相应获益人群。
三、PD-1抑制剂治疗与传统化疗、小分子靶向治疗相比的优势、局限有哪些？
目前，PD-1抑制剂免疫治疗与化疗、小分子靶向治疗是患者及医生同行经常讨论的一个热门话题。当前我们应用的阻断PD-1的免疫检查点抑制剂方法，实际上以解放免疫T细胞，来抵抗肿瘤，在于激发自身的免疫潜能。然而PD-1抑制剂仅对部分患者有效，但它一旦起效，疗效可能持续很长时间。不过也有可能矫枉过正，攻击自身的正常组织。
化学治疗为一种抗增殖治疗，主要杀伤生长活跃的组织细胞，选择性相对较差。因此在杀灭肿瘤细胞同时有可能会杀灭正常组织细胞。
小分子靶向治疗则是改变了化疗的缺点，为一种选择性杀伤，类似于生物学导弹，对于有靶点的患者进行精准治疗，这些靶点都是存在于正常组织，有些靶点甚至先天存在。因此，靶向治疗毒性可能小于化疗，但靶向治疗造成的毒性也不能忽视。
这三种治疗方法各有优缺点。相对来讲，免疫治疗与靶向治疗副作用，一般小于化学治疗副作用。
大家都把PD-1抑制剂称为“抗癌神药”。然而，传统药物治疗仍然大有市场。究其原因PD-1抑制剂存在一个较大的缺陷：有效率低！在临床中，PD-1抑制剂仅对约20%左右的癌症患者有效。
要真正实现治愈肿瘤的目标，当务之急是提高PD-1抑制剂的有效率。所有研究者们都在对这个目标不断奋进。随着研究的深入，免疫联合治疗展现了非常优越的有效性，通过特定的组合，部分肿瘤的控制率达到较好的效果。 举例来说： 2017年6月份召开的美国ASCO年会， PD-1抑制剂Keytruda联合化疗一线用于胃癌的临床数据，令人印象深刻。胃癌：有效率60%，控制率92%。 E7080，又叫乐伐替尼，是一个多靶点的抑制剂，在2017年的欧洲肿瘤学协会年会（ESMO）上， E7080公布了PD-1抗体Keytruda联合E7080针对肾癌的临床数据，一线使用有效率高达83%。
四、它是万能的治疗神药吗？
其实，各种抗癌新药取得成功并非容易，很多研究项目会因为设计流程、患者选择、毒副反应处理、后续跟踪等多方面原因遭遇失败。
PD-1抑制剂就像一匹从中脱颖而出的黑马。从2014年7月，第一个PD-1抑制剂上市，到现在只有三年余。PD-1抑制剂创造了制药史上的奇迹，陆续获批恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、头颈鳞癌、肝癌、胃癌、霍奇金淋巴瘤等适应症，也造福了许多肿瘤患者。但是，作为一个新药，我们还需要更多的研究，才能更好的了解并且驾驭它。就像我们国家自主研制的大飞机、北斗导航、量子通讯，需要3-5年的试飞、测试，形成稳定的操作流程和规范，掌握全面的技术参数和替补措施，才能真正实际应用。此外，疗效方面该药物只是使部分患者受益，还需进一步找出可靠的疗效预测因子； 毒副反应方面，T细胞矫枉过正式的攻击正常组织造成不良反应也不能忽视。
目前，全球已经有多PD-1/PD-L1抗体药物上市，正在进行1600多个临床试验。更加值得我们期待的是，我国多家公司也在研发竞争中脱颖而出，一些相关的临床研究也在国内多个临床医学中心开展。未来这些国产药物的上市，有望缓解新药过于昂贵的难题。可以预见的是，一路上必定是风雨与彩虹相伴，既会有很多波折，也将共同见证很多奇迹。
总之，PD-1抑制剂给我们抗癌治疗带来了新武器、新思路，有望提高肿瘤治疗成功率；但鉴于肿瘤的复杂性、动态变化及对环境的适应性，其治疗仍然有赖于多种技术、策略与经验，应科学而理性地看待它，不用过于神化，并在多学科团队指导下的综合治疗这一根本原则依然不可动摇。
专家简介
薛恺
复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科 副主任医师
擅长淋巴瘤、头颈部肿瘤等恶性肿瘤的化疗
作者：薛恺
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