急性呼吸窘迫综合征中的肾脏：受害者还是共犯？

急性肾损伤（AKI）是危重病人的常见并发症，严重影响发病率和死亡率。急性肾损伤在急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者中也很常见。如 LUNG SAFE 研究报告所述，AKI 和 ARDS 的共同发生与患者存活率的显著下降有关，存活率从约 60% 降至约 40%。虽然 ARDS 患者的 AKI 可能反映了疾病的整体严重程度，但也可能与器官交叉感染和危重症治疗干预（如机械通气、体外膜氧合）进一步导致 AKI 有直接的因果关系。

在本期《重症监护医学》（Intensive Care Medicine）杂志上，Antonucci 等人 尝试通过对 ARDS 网络和急性肺损伤预防与早期治疗网络在美国开展的 10 项多中心随机对照试验（RCT）中的 5148 名患者进行个体数据分析，评估 ARDS 并发 AKI 的归因死亡率。这些试验前瞻性地调查了1996年至2018年间针对ARDS的各种干预措施。肾脏疾病、改善全球预后（KDG）试验调查了随机分组后最初 7 天内 AKI 的发生情况：改善全球结局》（KDIGO）的血清肌酐标准，而不考虑尿量。作者发现，未经调整的平均 AKI 发生率为 43.7%，试验特异性发生率从 30.5% 到 63.1% 不等。约有一半的患者出现了 AKI 3 期，37.1% 的 AKI 患者表现出 AKI 快速改善的特征（定义为在 AKI 发生后 48 小时内恢复到 AKI 零期），这在 AKI 阶段较轻的患者中更为常见。同时，46.2%的患者符合急性肾脏病（AKD）的标准，这在严重急性肾脏病患者中更为常见。

总体而言，AKI 导致的超额死亡率在 28 天为 14.1%，90 天为 15.4%，高于普通重症监护室（ICU）人群的报告死亡率（即 8.6%）。可以预见的是，快速好转的 AKI 的 90 天可归因死亡率较低，仅为 4.7%，而 AKD 的可归因死亡率较高，为 28.4%，甚至超过了重度 AKI（20.3%）。这些发现似乎是确凿的，因为持续性 AKI 和 AKI-AKD 过渡会加重体液蓄积、电解质和酸碱紊乱以及全身炎症，所有这些都会增加心血管风险，有利于继发感染并对生存产生负面影响。

Antonucci 等人的研究有几个方面比较突出。首先，在过去 20 年中，ARDS 试验入组患者的 AKI 发生率一直保持相对稳定。值得注意的是，唯一能降低死亡率的干预措施（ARMA 试验中的低潮气量通气与高潮气量通气）并不影响 AKI 的发生率。相比之下，只有在 FACTT 试验及其二次分析中观察到了对照组和干预组在 AKI 发生率上的差异，该试验比较了保守和宽松的液体管理。然而，这些差异并没有转化为死亡率的差异。鉴于这些试验调查了各种干预措施对 ARDS 死亡率的影响，除通气参数外，有关协变量的数据非常有限，而且目前还不清楚是否在方案指定的治疗方法之外采取了任何干预措施来缓解 AKI 进展。有趣的是，ARDS 的严重程度和非肾脏器官衰竭的存在，而不是基线通气参数，与 AKI 后的死亡率显著相关。这表明 AKI 可能确实是疾病整体严重程度的结果，而目前的标准治疗机械通气对 AKI 的影响可能有限。遗憾的是，呼吸机参数的变化并未考虑在内。

我们该何去何从？虽然 Antonucci 等人使用的数据集并非专门用于检查肾脏结果，很可能低估了 AKI 的真实发生率，但他们的研究仍然为过去 20 年中 AKI 和肾脏恢复的流行病学提供了宝贵的见解。重要的是，该研究强调，虽然 AKI 可能无法完全预防，但我们的工作重点应放在更好地对 AKI 进行亚表型分析和了解 AKI 轨迹上，以识别有持续性 AKI 和 AKI-AKD 转归风险的患者 。这一观察结果非常重要，因为 AKI-AKD 过渡似乎是导致发病率和死亡率的一个重要因素，但在 RCT 研究中却被忽视了。确定与 AKI 进展相关的风险因素，根据这些风险对 AKI 进行分类，以及研究可改善 AKI 后预后的策略，都是未来研究的重要领域。此外，鉴于快速改善的 AKI 病例的可归因死亡率较低，除了众所周知的 KDIGO 集束化措施外，研究可加快恢复的程序也很重要。

另一个需要考虑的方面是这项研究的方法，它引起了一些担忧。根据观察性研究的数据寻求暴露与结果之间的因果关系一直是医学领域研究人员面临的挑战。在研究性临床试验中，测量因素与非测量因素之间存在平衡，因此研究组分配是暴露与非暴露患者之间的唯一区别。在观察性研究中，理想情况下，我们应该控制所有与暴露和结果有因果关系的因素。

Antonucci 及其同事使用倾向评分计算每位患者发生 AKI 的概率，并使用反概率治疗加权法 (IPTW) 生成两个伪人群，即所有患者都发生 AKI 的人群和没有患者发生 AKI 的人群。由于倾向评分中包含的预后因素在两个研究组中是平衡的，因此两个伪人群之间的结果差异有望提供 AKI 对死亡率影响的估计值。

如前所述，倾向评分最好考虑所有与暴露和结果有因果关系的协变量，以满足无未测量混杂因素的假设。例如，如果脓毒性休克、右心衰或住院期间低氧血症的发生对 AKI 的发生有很大影响，不控制这些变量将导致模型有偏差。本研究缺乏这些变量和其他可能相关的变量，不符合解释性模型所要求的完整性。虽然 AKI 会恶化 ARDS 患者的预后，但该研究提供的 AKI 导致的死亡率的量化结果很可能并不可信。

这项研究的另一个重要局限是，对 ARDS 和 AKI 这两种异质性综合征进行评估的问题尚未解决，每种综合征都由几种亚表型组成，其基本病理生理学和对预后的影响各不相同（图 1）。所调查试验之间亚表型构成的这种差异可能解释了在 AKI 发生率及其对预后的影响方面观察到的显著差异。

图 1 ARDS 亚型及其与 AKI 亚型和相关结果的联系示意图。该示意图强调了 ARDS 患者和并发 ARDS 的 AKI 患者之间的异质性，说明需要根据特定亚型、其相关风险因素和疾病调节因素采取有针对性的治疗方法。如灰色圆圈所示，AKI 亚型可按严重程度（亚临床型 AKI vs. 1-3 期 AKI）、持续时间（快速改善型 AKI vs. 持续型 AKI）和损伤轨迹（复发-出租型 AKI vs. AKI-AKD 转归）来划分，每种亚型都有不同的临床特征和预后。AKI 亚表型 Z 可能在最初 7 天内出现肾功能缓慢恶化，技术上不符合 AKI 标准，但肾小管应激/损伤生物标志物呈阳性，表明出现亚临床 AKI，但仍发展为 AKD。值得注意的是，未来几年可能还会发现更多的 AKI 模式。确定 AKI 亚型及其与 ARDS 表型之间的联系，可为今后临床试验的设计提供生物和临床一致的框架，从而丰富以往 ARDS 随机对照试验中统一治疗的危重病人群体。还需要注意的是，一名患者可能同时属于多个亚型，而这些亚型会随着病程的变化而变化。在将这些亚型应用于临床决策之前，需要进行前瞻性试验。AKD 急性肾病；AKI 急性肾损伤；ARDS 急性呼吸窘迫综合征；CKD 慢性肾病；ECMO 体外膜肺氧合

总之，虽然观察性研究可以在寻求因果推论的情况下提供强有力的证据，而且本身并不薄弱，但当可用变量库不足时，观察性研究往往只能提供低质量的证据。因此，Antonucci 等人的研究对于肺肾相互作用在发生 AKI 中的作用以及 AKI 作为 ARDS 患者总体疾病严重程度的标志物所产生的影响应谨慎对待。尽管存在这些不足，但研究结果为了解 ARDS 患者 AKI 和 AKD 的流行病学提供了宝贵的见解。今后，有必要从精心策划的观察性研究中收集前瞻性数据，并以与 RCT 相同的严谨态度进行设计，以便为因果关系提供可信的证据。