一、病史简介
男性，69岁，江苏人，2018-03-01入中山医院感染病科
主诉：反复干咳、发热4月，伴活动后气促3月
现病史：
4月前患者带状疱疹痊愈后出现发热伴干咳、盗汗，T 38℃左右，无畏寒寒战、咳痰气促、胸闷胸痛，未予重视。3月前出现活动后心悸、气促，体温波动于37.5-38℃，当地胸部CT示胸腔积液（未见报告及片子），建议置管引流患者拒绝。
1月余前仍有发热，活动后气促加重，当地医院予静脉抗感染（具体不详）3日无好转。01-28突发气急加重，血检：WBC 2.02*10^9/L，N 70.3%，Hb 76g/L，CRP 93mg/L。胸部CT：左下肺门旁团块影，左肺及右上肺炎症，左侧胸腔积液伴左肺膨胀不全，纵膈淋巴结肿大。
02-02收入当地医院，予亚胺培南1g q8h+莫西沙星0.4g qd抗感染。02-04血检：WBC 2.60 *10^9/L，N 71.9%，Hb 79g/L，CRP 69.5 mg/L。左侧胸腔穿刺引流出淡黄色透明液体，胸水常规：RBC 790/mm3，WBC 1300/mm3，L 80%，李凡他试验（+），ADA 8U/L，胸水涂片找抗酸杆菌（-），胸水细菌+真菌培养（-）。
02-06复查胸部CT：左下肺门旁团块影，右肺炎症较前进展，左肺少许吸收，纵膈淋巴结肿大。02-09调整为亚胺培南1.0 q8h+利奈唑胺0.6 q12h抗感染。02-15 血检：WBC 2.3 *10^9/L ，N 66.1%，Hb 72g/L，CRP 72.8 mg/L。再次调整抗感染方案为哌拉西林/他唑巴坦5.0g iv gtt q12h ，02-20 血常规：WBC 2.4 *10^9/L，N 65.4%，Hb69g/L，CRP 44.8 mg/L。胸部CT：左下肺门旁团块影，左肺炎症，左侧胸腔积液，右肺炎症较前吸收，纵膈淋巴结肿大。患者仍发热，考虑抗感染效果不佳，02-22改为异烟肼+利福平+乙胺丁醇诊断性抗结核，热峰无下降；加用米乐松20mg qd*5天抗炎仍有发热。为明确发热、肺部病灶原因，03-01收入我科。
既往史及个人史：有房颤病史2年，口服华法林2.5mg qd抗凝；高血压病史20余年，血压最高160/100mmHg，口服珍菊片降压；否认糖尿病；否认近6月旅游史、否认生食史、宠物饲养史、禽畜类接触史、拔牙史、昆虫叮咬史、外伤史及发霉物接触史。
二、入院检查（2018-03-01)
体格检查：
T：38.7℃ P：114次/分 R：22次/分 BP：121/82mmHg
浅表淋巴结未及肿大。左下肺呼吸音低。腹平软无压痛，双下肢不肿。
实验室检查：
血气（不吸氧）pH 7.51，氧分压99mmHg，二氧化碳分压32mmHg
血常规 Hb 69g/L，WBC 1.87X109/L，N 57%，L28%
炎症标志物 ESR 93mm/H，CRP 84.1mg/L，PCT 0.13ng/mL
肝肾功能电解质 Alb 27g/L，见可疑M蛋白；sCr 45μmol/L，钙 2.02mmol/L
呼吸道病原体九联检，G试验，血隐球菌荚膜抗原均（-）
T-SPOT A/B 0/4
细胞免疫，甲状腺功能，自身抗体，肿瘤标志物均(-）
血培养 阴性（双侧五瓶）
辅助检查：
03-02 心超：1、双房增大伴轻中度三尖瓣反流 2、主动脉窦部及升主动脉动脉增宽 3、轻度肺动脉高压 4、极少量心包积液
三、临床分析
病史特点：患者老年男性，反复发热、咳嗽气促，伴盗汗，进行性加重，血两系下降，CT示肺部阴影、胸水及纵膈、肺门淋巴结肿大，炎症标记物升高，血培养阴性，多种抗感染治疗无明显好转。诊断和鉴别诊断考虑如下：
1.感染性疾病：
结核感染：患者有低热盗汗咳嗽等症状，胸部CT示单侧为主的胸水，多种抗感染效果不佳，需考虑结核感染可能；但患者T-SPOT阴性，肺部影像学与典型结核感染不甚相符，抗结核治疗后体温好转不明显。当然临床上亦遇到过多次T-SPOT阴性的肺结核，抗结核10天时间较短不一定能正确评价疗效，而且如果无效也有可能是耐药结核因素。可进一步完善胸水ADA及微生物检查，以及痰液、肺活检等的微生物或组织病理检查，以明确或排除诊断。
特殊病原体感染，如奴卡氏菌，放线菌，非结核分枝杆菌（NTM）感染：患者老年男性，发病前有带状疱疹，表明患者存在免疫力低下。肺部多形性病变不排除以上特殊病原体感染可能。诊断需依赖痰、胸水、肺或淋巴结组织的病原学或病理学证据，也可采用非培养的检测方式如基因测序等，后者的敏感性高且检验时间可望明显缩短。
2.非感染性疾病：
肿瘤：患者有低热盗汗，白细胞及血红蛋白减低，肺部占位，纵膈淋巴结肿大，单侧胸腔积液，使用多种抗生素广覆盖、甚至诊断性抗痨后仍无明显好转，需考虑肿瘤，包括实体瘤和血液系统肿瘤。但患者多项肿瘤标记物均无明显升高。进一步检查包括腹盆部CT，胸水找肿瘤细胞、肺部肿块或纵膈淋巴结穿刺等，必要时可完善骨穿+活检及PET/CT等检查。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
03-02 行左侧胸腔积液穿刺引流，引流出黄色液体。
常规：RBC 1000/mm3，WBC 3200*10^6/L，L 88%，N 12%；
生化：LDH 95.0U/L；总蛋白 42.64g/L；Alb 18.99g/L；Glu 8.40mmol/L；
ADA： 21.0U/L；CEA 2.7ng/mL；
微生物：细菌、真菌涂片和培养，涂片找抗酸杆菌均阴性。
03-03 开始予米诺环素100mg q12h+亚胺培南0.5g q8h抗感染治疗。
03-03 寄生虫抗体：阴性
03-03 免疫固定电泳： 阳性（IgG-λM带)；M蛋白浓度：14.3g/L；M蛋白比例：22.4%；
03-04 仍高热，Tmax39.3℃，再次抽血培养
03-05 胸水引流后，复查胸部CT：左下肺病灶较外院02-22进展，仍有少量胸腔积液。腹部增强CT见盆腔少量积液。建议行左下肺病灶穿刺以明确诊断，家属拒绝。
03-06 骨髓穿刺+活检。仍高热，考虑非感染可能大，开始试用甲基强的松龙20mg qd。
03-07 骨髓活检初步报告：骨髓造血组织与脂肪组织比约占70%，造血组织三系细胞均可见到，造血组织中可见到较多增生浆样细胞。
03-08 建议PET/CT检查，家属拒绝。当日回报03-04送检血培养：阴性。
03-09 拔除胸腔引流管。血液科会诊：血液系统疾病目前证据不足，建议：查血清游离轻链、尿轻链；PET/CT了解有无骨质损害及肿瘤性病灶；必要时肺门旁及纵隔淋巴结穿刺或活检；可重复骨髓穿刺。
03-11 骨髓活检正式报告提示对血液系统疾病诊断证据不足，仍发热，再次建议做PET/CT和肺活检以明确诊断。
03-12 PET/CT：考虑为浆细胞瘤累及全身多处骨骼可能性大。
03-12 行CT引导下左下肺病灶穿刺活检。初步病理：肺泡腔内充满纤维性渗出物，肺泡上皮轻度增生，肺泡间隔少量淋巴细胞浸润，近胸膜处可见较多淋巴细胞、浆细胞聚集。
03-14 肺活检免疫组化结果：考虑浆细胞瘤。停用抗感染治疗。
03-15 转至我院血液科进一步治疗。骨髓FISH检测，诊断为多发性骨髓瘤（IgG λ型，DS III期A组 ISS III期）。自03-06至03-20应用甲强龙20mg qd治疗，体温峰值逐渐下降，炎症标志物有所下降。
03-21 行第一周期VCD方案（万珂2.2mg+CTX500mg+DEX40mg，d1，8，15，22）化疗。第一天用药后出现发热，考虑化疗后反应，对症治疗后好转，后体温降至基本正常。
04-02复查胸部CT示肺部病灶较前明显吸收。
04.11第一周期化疗结束，体温平，无咳嗽胸闷等，予以出院。
胸部影像学
炎症标志物
体温情况
五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
浆细胞瘤（多发性骨髓瘤）
诊断依据：
患者老年男性，反复发热伴气急，伴血两系下降，多种抗感染治疗无效；入院查免疫固定电泳阳性，骨髓涂片及病理浆细胞增多；肺穿刺病理见较多淋巴细胞、浆细胞聚集，免疫组化结果示浆细胞明显增生，考虑浆细胞瘤；PET/CT考虑为浆细胞瘤累及全身多处骨骼可能性大，左肺上叶尖后段及下叶、多处淋巴结（纵隔、左肺门、左侧内乳及左侧心膈角）累及可能；两周期化疗后体温转平，肺内病灶明显缩小，故本病诊断明确。
六、经验与体会
发热待查（FUO）病因众多，虽然感染依然是发热待查最重要的原因，但是近年来统计资料显示非感染性疾病所占比例明显增加。上海中山医院感染病科2017年共收治FUO患者199例，164例（82.4%）最终得到明确诊断。最常见的原因是感染性疾病（94例，47.2%），其他病因包括为结缔组织病（23例，11.6％），血液系统疾病（18例，9%），实体恶性肿瘤（15例，7.5%），其他疾病如甲状腺炎等（14例，7%），此外尚有未明确诊断者35例 (17.6%）。
多发性骨髓瘤是一种浆细胞克隆性增生性疾病，是来源于终末分化的B淋巴细胞的恶性肿瘤，特征是骨髓被恶性浆细胞取代，常见的临床表现为骨痛，贫血，肾功能不全，感染等。多数患者起病隐匿，急性细菌感染可为首发表现。本患者以发热起病，但抗感染效果不佳，需要考虑其他原因包括血液系统疾病。
抗菌药物合理应用需要知识和技能训练。对于发热患者，广谱抗生素覆盖的经验性治疗是不少临床医生初始治疗的策略。常规抗感染治疗无效，便可能会一路升级，甚至被戏称为 “大（大扶康）万（万古霉素）能（泰能）”、“美（美平）斯（斯沃）斯（科赛斯）”方案，效果不佳还可能进一步诊断性抗痨治疗。其实，对于抗感染治疗效果不佳，尤其感染不明确的患者，以及有占位性病变、淋巴结肿大的患者，应积极开展病原学检查而不是一味的升级抗菌药物。包括有创检查如各种穿刺，送微生物及病理检查，当然需要病人和家属的理解和支持。本例来我院后，考虑特殊感染或非感染性疾病可能，积极动员病人做骨穿、肺活检和PET/CT，10天后患者家属最终同意接受有创检查，才使疾病得以明确诊断。
PET/CT在发热待查中的作用。PET/CT通过对影像和代谢的有机结合，在发热待查的诊治中发挥重要作用。在其他检查提示有限的情况下， PET/CT可提供思路和鉴别诊断依据。FDG-PET/CT的诊断价值已在一项前瞻性研究和1523例FUO患者的回顾性研究中进行了研究（2）。Keidar等（3）的前瞻性研究纳入48名FUO患者，PET/CT确定了22例（46％）FUO的潜在病因，为90％病例的诊断或排除诊断提供了重要信息。
原始出处：
（1）XC SHI，XQ LIU，BT ZHOU，et al. Major causes of fever of unknown origin at Peking Union Medical College Hospital in the past 26 years, Chin Med J 2013；126(5)：808-812
（2） Kouijzer IJE， Mulders-Manders CM， Bleeker-Rovers CP，et al. Fever of Unknown Origin: the Value of FDG-PET/CT. Semin Nucl Med. 2018；48(2)：100-107
（3） Keidar， Z.， Gurman-Balbir， A., Gaitini， D. et al. Fever of unknown origin： The role of 18F-FDG PET/CT. J Nucl Med. 2008； 49： 1980–1985
作者：黄英男、金文婷等
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