盘点：近期肾癌研究

肾细胞癌（简称肾癌）是泌尿系统中恶性程度较高的肿瘤，也是最常见的肿瘤之一，又称肾腺癌，占肾恶性肿瘤的80%～90%。据调查，肾细胞癌在我国泌尿生殖系统肿瘤中占第二位，仅次于膀胱肿瘤，占成人恶性肿瘤的2%～3% 、小儿恶性肿瘤的20%左右。男女发病率有明显差异，据统计，男女之比为2：1。肾细胞癌的发病率随年龄增大而升高，有资料显示，肾细胞癌的高发年龄在40～55岁。此外，肾细胞癌发病率有明显的国际差异，欧美国家明显高于亚洲国家，日本、印度等国的发病率较低。城市发病率高于农村。梅斯医学小编整理了近期肾癌的研究进展，与大家一起分享学习！

【1】Nat Med：阿维鲁单抗联合阿西替尼与舒尼替尼治疗晚期肾细胞癌：JAVELIN Renal 1013期试验生物标志物分析

在近期发表在nature medicine期刊的一项研究中来自美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究人员报告了阿维鲁单抗联合阿西替尼治疗先前未经治疗的肾细胞癌患者的Ⅲ期临床研究（JAVELIN Renal 101，（n = 886；NCT02684006））的基线肿瘤样本分子分析，结果显示，与舒尼替尼相比，一线阿维鲁单抗联合阿西替尼可显著延长晚期肾细胞癌(aRCC)的无进展生存期(PFS)。

研究人员发现，无论是常用于评估的生物标志物PD-L1的表达还是肿瘤突变总量均不能区分两个研究组的PFS。同样，Fc？R单核苷酸多态性的存在也未能奏效。他们确定了与治疗组间PFS差异相关的重要生物学特征，包括新的免疫调节和血管生成基因表达标志(GESs)、之前未描述的突变谱和相应的GESs，以及几种HLA类型。这些发现提供了对PD-1/PD-L1和血管生成通路抑制联合反应的决定因素的见解，并可能有助于制定改善aRCC患者护理的策略。

【2】Brit J Cancer：mTORC1/2抑制剂sapanisertib 在肾癌、子宫内膜癌或膀胱癌扩张期晚期实体肿瘤的一期研究

sapanisertib是一种口服的mTORC1/mTORC2的高选择性抑制剂。在近期发表在british journal of cancer期刊上的一项研究中，来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的科学家们进行了一期剂量递增/扩张研究，评估了sapanisertib在晚期实体肿瘤中的安全性/耐受性，

符合条件的患者接受了每日一次(QD； 31例）、每周一次（QW；30例）、每周3日 (QD×3dQW；33例)和每周5日(QD×5dQW；22例)增加剂量的sapanisertib。在扩张型队列中，82例肾细胞癌(RCC)、子宫内膜癌或膀胱癌患者分别被给予sapanisertib 5 mg QD(39例)、40 mg QW(26例)和30 mg QW(17例)。

结果显示，最大耐受剂量分别为6 mg QD、40 mg QW、9 mg QD×3dQW和7 mg QD×5dQW。常见的剂量限制毒性(DLTs)包括高血糖、斑丘疹(QD)、虚弱和口炎(QD * 3dQW/QD * 5dQW)；扩张期剂量5 mg QD和30 mg QW是根据DLT评估期后的耐受性选择的。1例肾细胞癌患者达到完全缓解；9例出现部分反应(肾细胞癌：7例；类癌/子宫内膜癌：各1例)。Sapanisertib的药代动力学是呈时间线性的，支持多次给药。药效动力学结果显示出与治疗相关的TORC1/2生物标志物的减少。

该研究表明，Sapanisertib的安全性可控，并可观察到其在肾细胞癌和子宫内膜癌中具有初步抗肿瘤活性。

【3】Oncogene：雄激素受体以氧依赖性方式调控VHL野生型透明细胞肾细胞癌的转移途径

最近的研究表明，雄激素受体(AR)在调控VHL突变型透明细胞肾细胞癌(ccRCC)的转移中具有重要作用。然而，AR在VHL野生型（VHL-wt）ccRCC中作用的确切机制仍不清楚。

最近，有研究人员发现AR与VHL相互作用，并通过氧依赖的方式调控VHL-wt ccRCC的转移。机制解析表明，在常氧条件下，AR可以在功能性VHL-wt蛋白存在的情况下转录抑制miR-185-5p的表达，然后可能通过靶向mRNA的3′UTR在转录后水平上增加VEGF-A和VEGF-C的表达。与之相反，在缺氧条件下，AR可以增加miR-185-5p的表达来抑制VEGF-C的表达，然而这种miR-185-5p对VEGF-A的影响可通过AR对HIF2α增加VEGF-A表达的正向调控而被逆转，从而导致VHL-wt RCC细胞VEGF-A的增加。在不同的氧条件下，这些不同的AR功能可能涉及了VHL影响的泛素化和AR的核定位。AR对VEGF-A与VEGF-C的差异性调控可能会导致VHL-wt ccRCC细胞在不同氧条件下对ccRCC转移目的地的不同影响。

最后，研究人员指出，这些更精细的机制可能有助于开发一种能够更好地抑制不同氧化条件下ccRCC的进展的治疗方法。

【4】Sci Rep：NONO-TFE3双融合FISH检测作为NONO-TFE3肾细胞癌诊断工具的适用性

NONO-TFE3 RCC是Xp11.2易位肾细胞癌（RCC）的一种亚型。到目前为止，由于缺乏有效的诊断方法，仅有少量NONO-TFE3 RCC的报道。

最近，有研究人员利用新型双融合荧光原位杂交（FISH）探针，发现了5例NONO-TFE3 RCC，并最终通过RT-PCR检测证实。组织病理学上来讲，5个病例均由片状上皮细胞和乳头状结构组成。细胞质丰富清晰，核仁不突出。此外，还鉴定了栅栏状细胞核、核下空泡和沙粒小体。最显著的特征是TFE3染色强阳性，但TFE3探针的分裂信号不明显，这可能导致Xp11.2易位RCC的误诊。5名患者的年龄中位数和肿瘤大小中位数分别为41.2岁和3.6cm。随访时间中位数为27个月，随访结果表明了NONO-TFE3 RCC患者具有中度的疾病进展和预后。

最后，研究人员指出，他们的研究阐述了NONO-TFE3双融合FISH探针诊断NONO-TFE3 RCC的有效性和可靠性。Xp11.2易位RCC的疑似病例在TFE3 FISH检测中表现出双相模式、TFE3染色强阳性和等效分裂信号，表明了患者患有NONO-TFE3 RCC的可能性。