Nat Commun：中南大学金鑫/华中科技大学江科/唐露发现KRAS加速胰腺癌进展的新机制

目前，尚不清楚KRAS信号转导对胰腺导管腺癌（PDAC）恶性转化和肿瘤中蛋白质翻译后修饰的影响。

2024年5月31日，中南大学金鑫、华中科技大学江科及唐露共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“ZDHHC20-mediated S-palmitoylation of YTHDF3 stabilizes MYC mRNA to promote pancreatic cancer progression”的研究论文，该研究使用KPC小鼠模型来探索棕榈酰化对胰腺癌进展的影响。KRAS上调诱导ZDHHC20在胰腺癌患者中异常过表达，与胰腺癌患者的预后不良相关。ZDHHC20失调以棕榈酰化依赖性方式促进胰腺癌进展。

ZDHHC20通过Cys474的S-棕榈酰化抑制伴侣介导的YTHDF3自噬降解，导致致癌产物MYC的异常积累，从而强化癌细胞的恶性表型。此外，该研究设计了一种具有生物活性的YTHDF3衍生肽，竞争性地抑制由ZDHHC20介导的YTHDF3棕榈酰化，从而下调MYC表达并抑制KRAS突变诱导胰腺癌的进展。因此，上述发现强调了靶向胰腺癌中ZDHHC20-YTHDF3-MYC信号转导轴的治疗潜力。

胰腺导管腺癌（PDAC）是一种致命的实体瘤，世界范围内发病率较高。几十年来，PDAC的发病率持续增加，由于缺乏早期疾病诊断，且PDAC有转移和耐药倾向，该病死亡率几乎等于发病率。致癌KRAS突变是胰腺肿瘤发生的源头，KRASG12D是最常见的突变类型，发生在90%以上的胰腺上皮瘤变（PanIN）内。基于KRAS信号转导，PDAC恶性转化和肿瘤维持的遗传因素在很大程度上仍未得到探索，进一步阐明PDAC的发病机制对于该癌症的早期诊断和潜在治疗靶点鉴定至关重要。

蛋白质活性依赖于在细胞质中翻译后的多种修饰，如泛素化、磷酸化、糖基化和脂质修饰。棕榈酰化是一种脂质修饰，将饱和十六碳脂肪酸棕榈酸酯连接到特定的半胱氨酸残基上。S-棕榈酰化的硫酯键在体内比N-棕榈酰化更常见。更重要的是，棕榈酰化是动态可逆的，蛋白质活性可以通过棕榈酰化和去棕榈酰化来调节，从而调节细胞内转运、靶向融合和下游信号转导。棕榈酰化主要由棕榈酰酰基转移酶（PAT）催化，该酶属于天冬氨酸-组氨酸-组氨酸-半胱氨酸（DHHC）蛋白家族，具有保守的DHHC催化结构域。ZDHHC20是调节蛋白质-半胱氨酸S-棕榈酰转移酶活性和棕榈酰转移酶活性的DHHC蛋白家族成员之一。据报道，棕榈酰化调节多种癌症相关蛋白质的运输和功能，但尚不清楚棕榈酰化是否在胰腺癌的发生和发展中发挥重要作用。

ZDHHC20促进YTHDF3的S-棕榈酰化稳定MYC mRNA以加速胰腺癌进展（图源自Nature Communications ）

作为m6A的主要读取器之一，含有YTH结构域的家族蛋白3（YTHDF3）可识别m6A修饰的RNA，随后调控其稳定性和翻译，据报道，YTHDF3在多种肿瘤的进展中起着重要作用，但尚不清楚其调控机制，尤其是其翻译后修饰。该研究发现ZDHHC20（一种受KRAS上调的蛋白质）异常过表达，预示着胰腺癌的不良预后。重要的是，ZDHHC20通过Cys474的棕榈酰化抑制YTHDF3的溶酶体定位和降解，从而通过m6A修饰进一步调节MYC的mRNA稳定性。因此，上述发现确定了ZDHHC20-YTHDF3-MYC轴以棕榈酰化依赖性方式加速胰腺癌进展的作用机制。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-49105-3