这类白血病患者85%活不过1年！《柳叶刀》子刊：精准ADC疗法，1/3患者可缓解

急性髓细胞白血病（AML）是一类常见的成人血液系统恶性肿瘤。近年来，尽管AML的治疗取得了一定的进展，但复发性或难治性AML患者结局仍较差，相关数据显示，这类患者的中位总生存期仅为5~7个月，1年总生存率约为15%~30%。

目前，CD123已成为AML治疗的重要靶点之一。CD123，即白细胞介素-3受体（IL-3R）α，是AML相关抗原及白血病干细胞的特异性标志物之一，其在正常原始造血干细胞或红系祖细胞中低表达或不表达，而在多种血液恶性肿瘤中高表达，包括AML和母细胞性浆细胞样树突状细胞瘤（BPDCN）。Pivekimab sunirine（IMGN 632）是新型靶向CD123的“first-in-class”的抗体-药物偶联物（ADC），由人源化CD123抗体、吲哚啉苯二氮卓类细胞毒化合物相连接而成。该药物在较低剂量下即可发挥抗AML疗效，对正常骨髓细胞的生长和增殖影响较小，没有或存在有限的骨髓抑制作用，对AML治疗具有潜在疗效。

近期，The Lancet Oncology发表pivekimab sunirine用于治疗复发性或难治性AML的1/2期研究结果，表明pivekimab sunirine在较宽的剂量范围内安全性基本可控，在30倍剂量递增中（0.015 mg/kg~0.450 mg/kg）未定义最大耐受剂量。推荐的2期剂量为0.045 mg/kg，每3周一次，拟用于进一步开发。

截图来源：The Lancet Oncology

研究人员在法国、意大利、西班牙和美国的9所医院招募了CD123⁺的AML或BPDCN受试者，3+3剂量递增阶段评估了两种给药方案：

方案A：6种不同剂量的pivekimab sunirine，分别为0.015 mg/kg、0.045 mg/kg、0.090 mg/kg、0.180 mg/kg、0.300 mg/kg和0.450 mg/kg，每3周一次，在3周周期的第一天给药；剂量扩展阶段，队列1、2、3、4、6（20例受试者）接受0.045 mg/kg剂量，队列5（10例受试者）接受0.090 mg/kg剂量。

方案B：3种不同剂量的pivekimab sunirine，分别为pivekimab sunirine，分次给药，在3周周期的第一天、第四天、第八天给药；

pivekimab sunirine生物学有效剂量为0.045 mg/kg，每3周一次

主要研究终点为最大耐受剂量和推荐2期用药剂量。通过对不同剂量的评估，pivekimab sunirine的生物学有效剂量确定为0.045 mg/kg、每3周一次，并以此作为2期试验推荐剂量。此外，研究人员还观察在3种剂量下（0.180 mg/kg、0.300 mg/kg和0.450 mg/kg）观察到剂量限制性毒性（各1例受试者），但未达到最大耐受性剂量。考虑到方案A的结果，该研究未进一步研究方案B。

pivekimab sunirine安全性可控，缓解率和临床获益较好

在推荐的2期用药剂量下，尤为常见的3级或更严重的治疗相关不良反应为发热性中性粒细胞减少症[3例（10%）]、输注相关反应[2例（7%）]和贫血[2例（7%）]。在接受推荐2期剂量的受试者中，5%或以上出现的治疗相关严重不良反应为发热性中性粒细胞减少症[2例（7%）]、输注相关反应[2例（7%）]。接受方案A的68例受试者中，1例死亡（1%）被认为与治疗相关，但原因未知。

文章表示，本次治疗后出现的不良反应频率和严重程度与其他急性髓系白血病类似，这可能更多反映的是基础疾病的影响，而非药物相关不良事件。

此外，在推荐的2期剂量下，总体缓解率为21%，复合完全缓解率为17%（复合完全缓解定义为完全缓解、完全缓解无最小残留病灶、完全缓解伴血液学部分恢复和完全缓解伴不完全恢复）。事后分析结果显示，18例新发（非继发性）AML受试者中6例（33%）达到总体缓解，5例（28%）复合完全缓解。在未接受过维奈克拉治疗的15例患者中，4例（27%）达到总体缓解，3例（20%）复合完全缓解。

文章表示，难治性或复发性AML患者生存结局较差，对于无靶向突变的老年或健康状况较差的患者，现行治疗选择仅限于DNA甲基转移酶抑制剂或低剂量阿糖胞苷，伴或不伴维奈克拉。既往研究数据显示，在未接受过维奈克拉治疗的复发性或难治性AML患者中，非强化治疗的总体缓解率在17%~33%，而本次研究的受试者在推荐的2期剂量下，pivekimab sunirine单药治疗总体缓解率可到达27%。此外，与突变特异性治疗选择不同，pivekimab sunirine并不限定特定亚群，研究在几个高风险亚群中均观察到抗白血病活性。值得注意的是，pivekimab sunirine的抗白血病活性与CD123表达情况无关，这意味着患者无需根据CD123表达情况来选择用药。

小结

总之，该1/2期试验结果支持pivekimab sunirine在复发性或难治性AML患者中做进一步开发。已确定的2期推荐剂量为0.045 mg/kg，每3周一次。研究数据支持在一线和复发或难治性BPDCN中开放额外的pivekimab sunirine单药治疗（0.045 mg/kg，每3周一次）2期拓展队列研究。此外，pivekimab sunirine良好的安全特性也支持其余其他药物（如维奈克拉和阿扎胞苷）联用治疗AML，以提高临床缓解率和临床获益。

参考资料

[1] Daver NG, Montesinos P, DeAngelo DJ, et al. Pivekimab sunirine (IMGN632), a novel CD123-targeting antibody-drug conjugate, in relapsed or refractory acute myeloid leukaemia: a phase 1/2 study. Lancet Oncol. 2024 Mar;25(3):388-399. doi: 10.1016/S1470-2045(23)00674-5. PMID: 38423051.

[2] 许仕琳, 许海燕. CD123靶向抑制剂治疗急性髓细胞白血病的研究新进展 [J] . 国际输血及血液学杂志, 2021, 44(2) : 122-131. DOI: 10.3760/cma.j.cn511693-20210104-00001.