2017 版NCCN结直肠癌指南更新，左右半结肠癌之争终入指南

2016-12-14 中山大学肿瘤医院结直肠科陈功医师报

11月23日，美国国立综合癌症网络（NCCN）在线发布了2017版结肠癌和直肠癌临床实践指南，和2016年V2版对比，出现了很多能改变临床实践的更新。其中，尤以左右半结肠癌的问题备受关注。指南推荐将原发瘤部位纳入转移性结直肠癌（mCRC）一线治疗中靶向药物的选择参考依据，这必将是里程碑式的更新，也将是引起轩然大波的更新。更新一：RAS野生型mCRC一线靶向治疗的推荐，EGFR单抗（西妥昔单抗和

11月23日，美国国立综合癌症网络（NCCN）在线发布了2017版结肠癌和直肠癌临床实践指南，和2016年V2版对比，出现了很多能改变临床实践的更新。其中，尤以左右半结肠癌的问题备受关注。指南推荐将原发瘤部位纳入转移性结直肠癌（mCRC）一线治疗中靶向药物的选择参考依据，这必将是里程碑式的更新，也将是引起轩然大波的更新。

更新一：RAS野生型mCRC一线靶向治疗的推荐，EGFR单抗（西妥昔单抗和帕尼单抗）仅限于左侧结肠癌患者。

情理之中

关于原发瘤部位在mCRC治疗决策中的作用，也就是热门话题“左右半之争”。首先已明确的观点是，肿瘤部位是Ⅲ/Ⅳ期结直肠癌独立的预后因素，右半结肠癌预后显著差于左半结肠和直肠，与治疗手段无关。其次，原发瘤部位是EGFR靶向治疗的负性疗效预测指标。
回顾性数据表明，贝伐单抗（Bev）在mCRC的疗效也许与原发肿瘤部位没有关系，其在左、右半肿瘤中的获益均是稳定的。但抗EGFR靶向治疗的疗效和部位存在很明显的关系，在左半结肠中，抗EGFR均能带来显著获益；反之，右半结肠的获益则明显减少或不能获益；贝伐单抗在右半的获益显著高于抗EGFR靶向治疗。因此，即使RAS野生型的右半结肠癌，也不能从抗EGFR治疗中获益或获益明显减少。

那么，原发瘤部位背后是否还隐藏着一条或多条目前尚未发现的、独立于RAS/RAF通路的、对EGFR靶向治疗耐药的分子同道呢？在没有完全明确前，或可将原发瘤部位作为抗EGFR单抗的替代负性疗效预测标志物。指南的更新呼应了上述发现与假说，而终将“左右半之争”纳入指南。

意料之外

指南更新的内容，仅针对右侧mCRC来限定了抗EGFR靶向药物的使用，却没对左侧mCRC的靶向选择给出倾向性建议，这将是最有争议之处。

争议一

EGFR单抗不能用于右侧mCRC的治疗吗？

首先，“仅限于右侧肿瘤”中的限定仅用于一线治疗，在二线及后续治疗中，对EGFR单抗的使用是没有限制原发瘤部位的。也就是说， RAS野生型右半mCRC在二线以后还是可以使用EGFR单抗的。

其次，指南中对于mCRC的一线推荐，其基本常识就是化疗+靶向是mCRC的标准治疗模式。换而言之，这种推荐是基于将“化疗+Bev”来作为基准对照后给出的，对于和单纯化疗相比的情况，数据是很不充分的。

争议二

没有强调左侧mCRC中靶向药物选择的倾向性。

回顾性数据可见，在左侧mCRC中，不管是和单纯化疗相比，还是和Bev相比，EGFR单抗都显示出显著的生存获益。那么，指南为何对于左侧肿瘤，不优先推荐EGFR单抗呢？

FIRE-3研究表明，右侧肿瘤中Bev对于西妥昔单抗（Cet）的相对获益大于左侧。而考虑到Bev是美国医保的标准治疗药物、耐受性更好等客观因素，指南将这两个靶向药物做同级别推荐就不足为奇了。

笔者认为，应优先推荐Cet用于左侧mCRC的治疗，并综合考虑毒性、患者意愿、治疗花费等因素。

更新二：初始可切除mCRC的肝/肺转移瘤的新辅助化疗方案中，删除了靶向药物。

2016年是戏剧性的一年，关于“初始可切除mCRC新辅助治疗是否应该使用靶向药物”这个热门话题，国际两大主流指南ESMO和NCCN，一个向左，一个向右，分歧再起。

2015-2016年，ESMO指南在初始可切除mCRC围手术期的治疗模式中，做了较大更改。明确提出要从“手术技术标准”和“肿瘤学预后因素”两个维度进行考量（图1）。笔者认为，ESMO 2015/2016指南的发布，给肿瘤内科医师去掉了一直以来的“紧箍咒”。然而，当我们认为ESMO和NCCN渐趋一致的时候，2017NCCN指南却做出相反的更新。

该问题的核心是“可切除”的标准。然而，临床研究和临床实践使用的标准并不统一。迄今为止，所有以“手术切除”为主要目标的临床随机对照研究，均把“可切除肝转移定义为“数目<5个”。事实上，在临床实践或NCCN指南中，讨论的“可切除”往往指单纯技术上的可切除，没有考虑肿瘤学的因素，这显然是不合理的。

因此，笔者不赞同NCCN指南中对新辅助化疗中完全删除靶向药物的更新。强烈建议采纳ESMO指南的观点，一定要从“技术标准”和“预后信息”两个维度来参考决策，对于预后差的技术上“可切除”mCRC，术前新辅助治疗不该排除靶向药物。

更新三：早期结直肠癌（CRC）患者根治术后，推荐口服低剂量阿司匹林作为二级化学预防。

近年，既往研究主要关注阿司匹林在结直肠癌化学预防领域的两大作用：减少健康人群中CRC的发生率(一级预防)；减少罹患CRC者根治术后的肿瘤复发（二级预防）。

阿司匹林对结直肠癌二级预防的价值，最著名的证据来自哈佛大学麻省总院陈志辉团队的发现。研究显示，阿司匹林对结肠癌术后复发的预防，可能与PIK3CA基因突变有关。

荷兰莱登大学医学院研究表明，除胰腺癌外，其他消化道肿瘤患者均从阿司匹林中获益，其中结直肠癌患者获益最大。

新加坡国立癌症中心的ASCOLT研究，是该领域中最受关注的随机对照试验（RCT）之一。该研究针对接受四个月以上氟脲嘧啶为基础的辅助化疗（放疗不限）的Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者。标准治疗结束后，随机接受阿司匹林200 mg/d或安慰剂治疗，共3年。该研究拟入组超过1000例患者，笔者所在中心也参与了ASCOLT研究。期待这个研究能进一步解答阿司匹林在结直肠癌防治中的价值。

前瞻性RCT的结果尚未问世，新指南里已做推荐，这是很不寻常的。但也在一定程度上体现了业界对该问题看法的一致性。小小的百年神药阿司匹林，能否在结直肠癌防治中发挥大大的作用？我们拭目以待。

更新四：首次推荐PD-1单抗免疫治疗用于具有dMMR/MSI-H分子表型的mCRC的末线治疗。

2015年迎来了突破性进展，ASCO 会议上公布了一项研究，该研究首次通过错配修复（MMR）基因状态，筛选出富集了对程序性死亡受体（抗PD-1）免疫治疗有效的mCRC。次年该研究扩大了dMMR CRC组样本数，结果仍然一致。

NCCN基于此做出指南更新似乎迟了些。该研究的重要性在于，其不但为正陷于治疗困境中的mCRC带来了突破性进展，还开启了免疫治疗的新思路——基于基因/标志物富集的“精准”免疫治疗。

众所周知，不是所有癌症、某一癌症的所有患者均对免疫治疗有效，如何富集有效人群，是临床所面临的问题。尽管dMMR CRC免疫治疗取得了突破性进展，但是dMMR肿瘤的比例是极少的。对于高比例的pMMR患者，如何提高疗效，寻找其他的疗效预测标志物，仍是个艰巨的任务。

作者：中山大学肿瘤医院结直肠科陈功

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