Nat Immuo：SAMHD1蛋白可抵抗HIV病毒复制

2012-04-02 MedSci 生物谷

SAMHD1HIV

近日，Nature Immunology上发表的一项研究表明，部分免疫系统可以破坏病毒的原材料，从而阻止HIV病毒的复制。但专家警示，这是否可以应用到治疗上还不确定。 HIV破坏机体的免疫系统，降低机体的免疫力，最终导致日常感染都会致命。不过，病毒并不能破坏所有的免疫系统，在协调免疫反应中起重要作用的巨噬细胞和树突细胞似乎有更强的抵抗力。 去年，研究人员发现了在抵抗力中起关键作用的蛋白质SAM

近日，Nature Immunology上发表的一项研究表明，部分免疫系统可以破坏病毒的原材料，从而阻止HIV病毒的复制。但专家警示，这是否可以应用到治疗上还不确定。

HIV破坏机体的免疫系统，降低机体的免疫力，最终导致日常感染都会致命。不过，病毒并不能破坏所有的免疫系统，在协调免疫反应中起重要作用的巨噬细胞和树突细胞似乎有更强的抵抗力。

去年，研究人员发现了在抵抗力中起关键作用的蛋白质SAMHD1。现在，研究人员相信他们已经了解了SAMHD1蛋白的工作机理。他们的研究表明，SAMHD1蛋白可分解合成DNA所需的基本成分。当细胞需要进行自我复制时，就会由这些物质——三磷酸脱氧核苷酸（dNTPs）——组成DNA新合成的链。

该国际团队进行的这项研究表明，SAMHD1可减少细胞内dNTPs，使其低于病毒DNA复制需要的水平，并且避免感染。当研究人员移除SAMHD1后，这些细胞的dNTPs水平上升，并被HIV病毒感染。报道说：“通过耗尽可利用的dNTPs，SAMHD1有效地减少了对病毒复制很重要的基础物质。”

当巨噬细胞和树突细胞发育成熟即不会继续产生新细胞时，它们有可能产生SAMHD1。罗切斯特大学医学中心的研究者Baek Kim教授说，这说明巨噬细胞里有这样的机制。

巨噬细胞相当于是吞噬了那些危险的病毒，你肯定不希望那些病毒能够获取用于自身复制所用的细胞机器，而巨噬细胞本身也不需要它，因为它们无需进行复制。 因此巨噬细胞利用SAMHD1来清除那些病毒用来自我复制所需的原材料。这是一种很好的宿主防御机制。

医学研究理事会（MRC）的病毒学家Jonathan Stoye博士是团队的一员，他在去年证实了SAMHD1的化学结构并预测SAMHD1可能攻击dNTPs。“我们假设SAMHD1是照这种方式工作，而论文结果证实我们的假设是正确的。”

但是，一些细胞需要分裂以增加数量，这是免疫防御的一部分。例如作为HIV感染的主要目标的CD4细胞。Stoye博士说，“如果移除dNTPs，正在进行增殖的细胞可能会有困难。”他补充道：“我们如何利用这种蛋白的抗逆转录病毒作用尚不清楚。”

doi:10.1038/ni.2236
SAMHD1 restricts the replication of human immunodeficiency virus type 1 by depleting the intracellular pool of deoxynucleoside triphosphates

Hichem Lahouassa, Waaqo Daddacha, Henning Hofmann, Diana Ayinde, Eric C Logue, Loïc Dragin, Nicolin Bloch, Claire Maudet, Matthieu Bertrand, Thomas Gramberg, Gianfranco Pancino, Stéphane Priet, Bruno Canard, Nadine Laguette, Monsef Benkirane, Catherine Transy, Nathaniel R Landau, Baek Kim & Florence Margottin-Goguet

SAMHD1 restricts the infection of dendritic and other myeloid cells by human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1), but in lentiviruses of the simian immunodeficiency virus of sooty mangabey (SIVsm)–HIV-2 lineage, SAMHD1 is counteracted by the virion-packaged accessory protein Vpx. Here we found that SAMHD1 restricted infection by hydrolyzing intracellular deoxynucleoside triphosphates (dNTPs), lowering their concentrations to below those required for the synthesis of the viral DNA by reverse transcriptase (RT). SAMHD1-mediated restriction was alleviated by the addition of exogenous deoxynucleosides. An HIV-1 with a mutant RT with low affinity for dNTPs was particularly sensitive to SAMHD1-mediated restriction. Vpx prevented the SAMHD1-mediated decrease in dNTP concentration and induced the degradation of human and rhesus macaque SAMHD1 but had no effect on mouse SAMHD1. Nucleotide-pool depletion could be a general mechanism for protecting cells from infectious agents that replicate through a DNA intermediate.

作者：MedSci



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