葛均波/严励团队：3个月一次，约85%患者“坏胆固醇”达标！新型PCSK9抑制剂强效降脂

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，俗称“坏胆固醇”）是动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）发生、发展的主要危险因素。目前的临床实践指南建议，将LDL-C作为管理血脂异常的主要目标。他汀类药物是降LDL-C治疗的首选，中等强度的他汀类药物可以降低LDL-C水平约30%~50%。然而，考虑他汀类药物的耐受性以及需要每日用药对患者长期依从性的影响，亟需更长效安全的治疗选择。

靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的抗体可通过结合PCSK9来增加肝细胞表面LDL受体（LDLR）的表达，促进LDL-C清除，从而达到降脂效果。但现有PCSK9抑制剂需频繁给药，通常为每两周或每月一次注射给药。

瑞卡西单抗（Recaticimab）是一种选择性靶向PCSK9的人源化IgG1型单克隆抗体，拥有较长的半衰期，给药灵活且频率较少。这种方案相较于频繁的给药计划，可能会提高患者的依从性。

近日，瑞卡西单抗的3期试验（REMAIN-1）结果在JACC发表，结果显示，不同剂量的瑞卡西单抗单药治疗方案可使LDL-C较基线降幅达约50%，约85%患者治疗后达到了LDL-C控制目标（<2.6 mmol/L），且具有良好的安全性。此外，瑞卡西单抗给药间隔最长可达12周，有利于改善患者的依从性。复旦大学附属中山医院葛均波院士和中山大学孙逸仙纪念医院严励教授为该研究的共同通讯作者。

截图来源：JACC

REMAIN-1是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床研究，在中国59个医学中心开展，旨在评估瑞卡西单抗在非家族性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者中的疗效和安全性。入组患者符合以下条件：年龄在18~80岁，空腹LDL-C水平为2.6~4.9 mmol/L，空腹甘油三酯（TG）水平≤5.6 mmol/L，且未来10年ASCVD发病风险<10%。

共有703例符合条件的患者按2：2：2：1：1：1的比随机分组并接受皮下注射瑞卡西单抗或匹配的安慰剂治疗：

• 瑞卡西单抗150 mg 每4周1次（Q4W），157例；

• 瑞卡西单抗300 mg 每8周1次（Q8W），156例；

• 瑞卡西单抗450 mg 每12周1次（Q12W），155例；

• 3个对应剂量的安慰剂组分别有78、79和78例。

在核心治疗期，150 mg Q4W和450 mg Q12W剂量组患者进行12周的治疗，300 mg Q8W剂量组患者进行16周的治疗或安慰剂治疗。瑞卡西单抗组和安慰剂组分别有95.3%和94%患者完成该阶段。在核心治疗期结束后，试验进入开放标签延伸治疗期，瑞卡西单抗组的患者治疗不变（共433例），而安慰剂组的患者调整为接受相同剂量和频次的瑞卡西单抗治疗（共217例），所有患者继续治疗到24周，共631例患者（97.1%）完成了预定的治疗。

该研究的主要终点为与安慰剂相比，核心治疗期结束后，LDL-C相对于基线的百分比变化。

所有组的基线LDL-C均值约为3.7 mmol/L。分析结果显示，相较于安慰剂，三种剂量的瑞卡西单抗单药治疗均能显著降低LDL-C水平，且效果相似：

• 与安慰剂相比，瑞卡西单抗150 mg Q4W和450 mg Q12W治疗12周时LDL-C分别降低了49.6%（95% CI：44.2%-54.9%）和45.0%（95% CI：41.0%-49.0%）；300 mg Q8W在治疗第16周时上述指标降低52.8%（95% CI：48.3%-57.2%）（各剂量组相较于安慰剂组P<0.0001）。

• 在不同年龄、体重指数（BMI）和基线LDL-C水平的患者亚组中，瑞卡西单抗三种不同剂量给药方案也均能显著降低LDL-C水平。

从次要终点来看：

• 与安慰剂相比，到核心治疗期结束时，瑞卡西单抗不同剂量组患者的LDL-C降低（最小二乘[LS]）均值达1.6 mmol/L~1.9 mmol/L。

• 在核心治疗期结束时，150 mg Q4W、300 mg Q8W和450 mg Q12W剂量组中，瑞卡西单抗组患者达到降脂目标（LDL-C<2.6 mmol/L）的比例高达88.2%、91.0%和86.9%。

• 此外，相较于安慰剂，12-16周核心治疗期结束时，瑞卡西单抗对其他血脂指标均有显著降低作用，如非HDL-C、载脂蛋白B（ApoB）以及脂蛋白（a）[Lp(a)]。

经过24周的治疗，瑞卡西单抗使三个剂量组的LDL-C持续降低，幅度为47.3%~53.1%，84.5%~92.8%的患者达到了LDL-C<2.6 mmol/L的降脂目标。与最初分配接受瑞卡西单抗治疗的患者相比，从安慰剂调整为瑞卡西单抗的患者在第24周显示出相似的LDL-C降低效果。在非HDL-C、ApoB和Lp(a)方面也观察到了相似的趋势。

从安全性方面来看，瑞卡西单抗出现的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率与安慰剂相似（14.1% vs 11.1%），且大多数为轻度。最常见的TRAEs是注射部位不良反应。值得注意的是，不良事件导致的治疗中断发生率较低，进一步支持了瑞卡西替单抗作为长期疗法的安全性。

总之，该研究表明，在低度至中度ASCVD风险的非家族性高胆固醇血症和混合性高脂血症患者中，瑞卡西单抗单药治疗可显著降低LDL-C，且与安慰剂的安全性相当。

该研究的同期评论文章指出，该项研究并未将心血管事件结局作为研究终点，而这是任何降脂疗法的最终目标。尽管LDL-C的降低是一个重要的替代终点，但瑞卡替单抗对心血管结局的长期影响需在未来的研究中进一步探索。此外，该研究在中国人群中进行，为全球临床研究提供了宝贵数据，但将这些发现推广到全球更广泛的人群中还需要进一步的相应证据。

临床上，PCSK9抑制剂在脂质异常疾病方面的治疗已取得较大进展。据公开资料显示，目前全球已获批上市用于治疗脂质异常的PCSK9抑制剂共有6款，已申请上市、正在接受监管审评的有1款，目前处于活跃研发状态且已经进入临床2~3期的共有8款。从疗法类型来看，目前PCSK9抑制剂以单克隆抗体为主，也有核酸类疗法（siRNA、ASO）、多肽、融合蛋白、小分子化药。

全球已上市、处于临床试验2期及以后且研发状态活跃的靶向PCSK9的脂质异常疗法

注：本表由药明康德内容团队根据公开资料梳理，为不完全统计，数据截至2024年10月15日。如有遗漏，欢迎补充。

期待更多PCSK9抑制剂疗法的积极进展为患者带来更丰富的治疗选择。

参考资料

[1] Xu, M, Wang, Z, Zhang, Y. et al. Recaticimab Monotherapy for Nonfamilial Hypercholesterolemia and Mixed Hyperlipemia: The Phase 3 REMAIN-1 Randomized Trial. JACC. DOI: 10.1016/j.jacc.2024.07.035.

[2] Santos, R, Nasir, K, Shapiro, M. A Step Forward for Long-Acting PCSK9 Inhibition: Improvements Without a Breakthrough. JACC. DOI: 10.1016/j.jacc.2024.09.019.